既往研究显示，在血液学恶性肿瘤中，乙酰赖氨酸结合因子、布罗莫结构域（bromodomain）和额外终端（extra-terminal，BET）蛋白（BRD2、BRD3和BRD4）参与了增强子介导的致癌基因MYC的转录控制。在混合谱系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）中，异常染色质结构是其一个标志性特征，也是药物合作开发工作的重点。尽管近期取得了进展，但是这些重排仍预示着预后不良，因此我们亟需寻找到MLL中新的癌症特异性依赖性靶标。

产生嵌合性MLL癌基因的反复染色体易位，与高度侵袭性急性白血病的不良临床预后密切相关。染色体相关因子作为MLL融合伙伴蛋白（fusion partners）优先参与其中，掩盖了对转录调控的依赖。尽管最近染色质靶向调节因子（targeting chromatin regulators）在癌症方面取得了进展，但是对这种具有良好表征的疾病仍没有足够的可用疗法，因此迫切需要确定新靶标来进行治疗干预。

美国丹娜法伯癌症研究院的Michael等人使用无偏差的CRISPR-Cas9技术，对MLL-AF4-阳性急性白血病细胞系进行基因组规模的功能缺失（loss-of-function）筛选，研究者将既往未识别的ENL视为体外和体内增殖所必需的基因。ENL为转录控制中超级转录延伸复合体（super elongation complex，SEC）的核心组分，而ENL与DOT1L的直接相互作用对MLL融合白血病的发生和维持至关重要。

为解释ENL在白血病发病机制和动态转录控制中的作用，研究人员研发了一种化学遗传策略，以实现靶向蛋白质的降解。ENL的急性功能缺失抑制了RNA聚合酶II在全基因组活性基因上的起始和延长，尤其在高ENL载量的基因上具有显著作用。值得注意的是，完整的YEATS染色质识别结构域对于ENL依赖性白血病性生长至关重要。虽然在白血病中ENL作为MLL频繁融合伙伴的作用已知，但该研究中的野生型ENL，特别是其YEATS结构域，是急性白血病中未被识别的癌症特异性依赖性靶标。研究人员计划通过发现ENL中YEATS结构域的染色质竞争性拮抗剂，破坏YEATS结构域以实现治疗急性白血病的目标。（作者：马驰)

参考文献：Nature 2017;543:270-274