国柏林自由大学的Spahn等人通过病理受体构象建模设计出一种无毒性止痛药的原型，该研究结果刊登在《自然》杂志上。

疼痛治疗是临床医学和公共卫生的一个重要挑战。以往药物开发的策略主要集中在非损伤环境中的中枢阿片受体。然而，有很大一部分疼痛综合征（如关节炎、神经病变等）是由周围感觉神经元所驱动的。尽管不加选择地活化阿片受体可以缓解疼痛，但也会导致肠道副作用。

研究人员假设，通过利用阿片受体-配体相互作用的病理（而不是生理学）构象动力学能够产生无副作用的配体（药物）。研究人员通过计算机模拟出具有低pH值（损伤组织的标志）的环境，设计了一种激动剂，其具有较低的酸解离常数，可以在产生疼痛的来源组织中选择性地激活外周μ阿片受体（μ-opioid receptors，MOR）。与常规的阿片样药物芬太尼（fentanyl）不同，该激动剂表现出PH敏感性结合，通过荧光共振能量转移使“异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白”（G蛋白）亚基解离，并抑制体外腺苷3'，5'-单磷酸。

该NFEPP药物原型只能在PH较低的酸性环境下发挥作用，因此，研究人员在两种低PH（其质子浓度分别增加2.5倍和1.6倍）、炎症疼痛动物模型中应用NFEPP。结果发现，NFEPP未对健康的中枢和外周组织起作用，但通过在损伤组织中选择性激活外周MOR产生了止痛效果，即在痛苦的产生根源来缓解疼痛。值得注意的是，NFEPP未导致镇静作用、运动障碍、呼吸抑制或便秘等有害副作用。因此，靶向受体和配体的“疾病特异性”（病理学而不是生理学）构象，是一种新的药物设计思维，产生了与常规阿片样药物芬太尼功效相似的新型阿片止痛剂，但这种新的激动剂不会产生有害的副作用。（作者：马驰)

参考文献：Science 2017;355:966-969