近期，武汉大学生命科学学院刘勇课题组发现，内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激感受蛋白——肌醇依赖酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）能够调控脂肪组织中巨噬细胞的活化，通过降低机体的能量消耗促进肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生和发展，该研究结果刊登在《自然·免疫学》杂志上。

肥胖与慢性低度炎症状态有关，后者的特征为在代谢器官（如脂肪组织）中免疫细胞的浸润和活化。ER是细胞中营养素感受和处理的关键细胞器。蛋白质折叠异常可引发ER应激，从而激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。代谢炎症和ER应激这两者都能够促进代谢性疾病的进展。

脂肪组织巨噬细胞（adipose tissue macrophages，ATMs）是协调炎症代谢的关键因素，ER应激能够增强巨噬细胞活化。然而，尚不清楚ER应激途径是否构成了ATM调节能量稳态的基础。

研究人员确认，IRE1α是控制M1-M2巨噬细胞极化和能量平衡的关键开关。在Ern1f/f、Lyz2-Cre小鼠中，骨髓特异性IRE1α的缺失很大程度上在白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）中逆转了高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导的M1-M2失衡，阻断了由高脂饮食诱发的肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症以及肝脂肪变性。在Ern1f/f、Lyz2-Cre小鼠中，棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）活性、WAT褐变以及能量消耗均处于一个更高水平。此外，IRE1α消融也能够增强巨噬细胞的M2极化（以细胞自主的方式）。

总之，研究结果表明，在代谢性ER应激和促进能量失衡和肥胖方面，巨噬细胞IRE1α途径是关键的驱动因素。阻断IRE1α能够引起巨噬细胞功能活性的深刻改变，这可能不仅限于M1-M2极化状态的变化。尽管如此，ATMs中IRE1α活性的靶向调节可能有利于棕色和米色脂肪增强疗法的研发，进而为治疗肥胖和代谢性疾病开辟新途径。（作者：马驰)

参考文献：Nature Immunology 2017;18:519-529

注：更详尽报道参见本期《康复•生命新知》46页～48页。