近年来，有关通过影响肿瘤微环境治疗淋巴瘤的药物不断上市，但相关的联合研究还很少见诸报道。

美国德克萨斯 大学MD安德森癌症中心的Chan Yoon cheah等报道，在一项多臂设计的Ⅰ期临床研究中，来那度胺（一种免疫调控药物）联合idelalisib（一种PI3K抑制剂）及利妥昔单抗（一种抗 CD20的生物制剂）治疗复发/难治性无症状的淋巴瘤患者，可能会导致令人难以接受的药物毒性反应，部分患者出现严重的肝损伤不良事件。

该研究的纳入标准为无明显症状的淋巴瘤，年龄>18岁，疾病状态可检测，且行为状态≤2分。治疗药物包括：来那度胺（5mg/d，第1个周期8天～21天，以后1天～21天）、利妥昔单抗（第1天，375mg/m2）和idelalisib（每日2次，150mg/次，第1个周期35天，以后每周期28天）。7例患者纳入本研究，平均年龄62岁。5例患者为滤泡型淋巴瘤、1例为小淋巴细胞型淋巴瘤、1例为边缘型淋巴瘤。没有任一患者有肝病或淋巴瘤累及肝脏。

在整个试验期间，4例患者（57%）出现了胆红素升高，4例患者发生了肝酶（ALT）异常（2级及以上），分别出现在治疗22天、25天、30天和36天。所有患者均停止治疗，其中2例患者最终死亡，死亡原因分别是肝衰竭和败血症休克合并急性肾损伤及呼吸功能衰竭。

经过复习文献 后，研究者发现，既往研究没有报道任何两联方案（来那度胺/利妥昔单抗、idelalisib/利妥昔单抗）会导致严重的肝毒性事件。 Idelalisib单药治疗，约20%患者会出现3级ALT升高，而idelalisib联合利妥昔单抗治疗仅有5%患者报道有3级ALT升高。

研究者推测，该三联方案引起患者免疫活化并导致肝毒性的主要原因可能是加入了来那度胺，后者公认会共刺激T细胞、抑制调节性T细胞扩增、提高Th1类细胞因子合成。（作者：王敏骏)

参考文献：Blood 2015;125:3357-3359