在《奇妙的生命：布 尔吉斯页岩中的生命故事》一书中，作者斯蒂芬•杰•古尔德重点探讨了距今5亿年前的寒武纪时期的生物多样性，正是这些物种构成了我们今天所知的主要动物形 态。古尔德认为，寒武纪之后的生命进化过程是沿着已经既定的发育途径来进行的，前面一步的生命进化结果会影响或约束后续生命进化的方向。

随着肿瘤基因 组学研究的不断深入，已经发现肿瘤生态学的演化过程和肿瘤基因进化过程是同步进行的。肿瘤中不同基因进化的先后顺序不同，会使肿瘤产生不同的临床表现。不 断深入进行的肿瘤基因测序研究结果显示，在实体瘤和血液肿瘤的进化过程中，会发生一系列驱动性基因突变。目前还不太清楚这些基因突变发生的先后顺序，以及 这些突变顺序是否会影响肿瘤的生物学特性，甚至影响肿瘤的临床表现。

肿瘤进化史的 再现正在徐徐掀开肿瘤进化法则的篇章。有证据表明，在错综复杂的肿瘤基因组中，驱动性基因突变的发生在一定的约束下遵循着某种顺序。以肾透明细胞癌为例， 在其进化过程中，通常最早发生的事件是3p染色体缺失和抑癌基因von Hippel-Lindau突变；上述进化事件为肾癌后续的一个或多个抑癌基因的突变做好了准备，这些抑癌基因位于残留的3p等位基因上，分别是 SETD2、BAP1和PBRM1。上述3个基因突变常发生在肾癌的分支进化阶段或分支进化后的阶段。又比如以骨髓增生异常综合征为例，早期发生的基因突 变很可能影响后续基因突变的特征，在早期就限制了骨髓瘤进化的方向。

对功能进行研 究的实验结果揭示，在癌细胞中，单个基因突变导致的细胞功能改变不仅和该单个基因突变相关，还和肿瘤细胞之前发生的其它基因突变相关。对乳腺癌细胞而 言，BRCA1单个基因的缺失会导致细胞周期停止，但如果细胞之前已发生p53基因突变，再发生BRCA1基因的缺失就不会再是这样的结果。因 此，BRCA1等位基因的缺失往往发生在p53突变之后。然而，对基因突变相关功能的探索目前还受制于疾病模型的构建以及长期、纵向临床队列研究数据的不 足，因此还不足以验证古尔德的理论。

在2015年 2月《新英格兰医学杂志》上的一篇论文中，Ortmann及其同事解决了上述问题，他们对骨髓增殖性肿瘤的驱动性事件发生顺序以及相应的临床结局展开了全 面调查。研究人员对携带JAK2 V617F突变的骨髓增殖性疾病患者（真性红细胞增多症、原发性血小板增多症以及骨髓纤维化）的JAK2和TET2基因的突变顺序进行了研究，研究结果充 分证明基因突变的顺序会影响疾病的生物学特征和临床表现。

研究者对从骨 髓增殖性肿瘤患者中分离出来的细胞群进行了仔细分析，该细胞群富含造血干细胞和造血祖细胞。当骨髓增殖性肿瘤患者先发生TET2突变时，造血干细胞和祖细 胞自我更新能力增加，细胞会大量增殖，但定向分化成红系祖细胞的能力受到抑制，直到发生JAK2突变后定向分化成红系祖细胞的抑制作用才得以解除（见图 1）。相反，当骨髓增殖性肿瘤患者先发生JAK2突变时，造血干细胞和祖细胞分化成的巨核细胞和红细胞的数量增加，但造血干细胞和祖细胞自身数量没有增 加，直到发生TET2突变后造血干细胞和祖细胞自身数量才增加。简而言之，发生TET2突变使造血干细胞和祖细胞自我更新能力增加，而发生JAK2突变使 造血干细胞和祖细胞分化成巨核细胞和红细胞的能力增加，使后两种细胞过度增生。

基因突变顺序的影响体现在患者的临床表现上。与先发生TET2突变的患者相比，先发生JAK2突变的患者发病时往往更年轻，更可能表现为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症，更可能发生血栓栓塞。深入理解基因突变顺序或将改善靶向治疗，抓住肿瘤进化的根源——早 期驱动性基因突变，进而削弱该突变。这一驱动性突变发生在肿瘤进化树的主干上，也就是说，所有癌细胞都会发生这些突变。利用从不同患者身上分离得到的细胞 进行JAK2抑制剂鲁索利替尼的实验发现，鲁索利替尼对先发生JAK2突变的细胞的抑制作用比先发生TET2突变的细胞的抑制作用强。

随着科学家们对肿瘤基因组破译能力的提高，先发生的基因突变对后续肿瘤进化的约束作用越来越明确。肿瘤进化过程中前一突变事件对后续进化存在的约束作用，能够大大缩窄可能的临床表现范围，并限定肿瘤的下一步进化方向。

古 尔德认为，如果将生命的磁带重新卷好，再次从头开始播放，由于生命进化过程中存在不确定的意外事件，进化后的生命体很可能会与现在的不同，不再是所谓的具 有自我意识的高智能人类。由此就不难理解，为什么通过破译肿瘤进化史中发生的若干基因突变的作用来解读出肿瘤进化法则是一项异常艰巨的任务了。(作者：包丽霞、白蕊)

参考文献：New England Journal of Medicine 2015;372:661-663