制药领域的创新存在巨大的风险，只有预期回报足以克服潜在风险，才可能获得投资。一方面，创新药研发需要巨大的投入，另一方面，社会对这些创新药物的接受程度和愿意付出的代价却是有限的。抗丙肝药的研发就是一个很好的例子，尽管口服抗丙肝新药作为取代以干扰素为基础的治疗给了丙肝患者治愈希望，但是围绕这些新药的定价引起了广泛争论。

为了更好地理 解研发一个创新药物所付出的代价，本文统计了最近20年关于抗丙肝药物的研发成功率。同时，也研究了另外2个典型的领域：阿尔茨海默病 （Alzheimer disease，AD）和抗生素耐药菌感染的治疗药物，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染。

这些药物研发 领域面临的困难很明确，为了达成治疗目标，各种方式方法被开发了出来。一方面，抗丙肝药的研发取得了一系列突破性的进展；另一方面，尽管投入了巨大的人力 物力，AD仍没有获得有效的治疗方案。在抗生素方面，由于市场不够大，相关的研发投入赶不上耐药性给人类带来威胁的增加。但是，最近几个获批的MRSA药 物在市场上获得了成功，这将会吸引更多的投资。

关键的发现

丙型肝炎

丙型肝炎病毒 感染者众多，美国有320万人罹患丙肝，全世界则有1.7亿人感染，这是一个规模庞大的潜在市场，因此吸引了大批投资。通过对 Pharmaprojects 和EvaluatePharma这两个数据库的分析，发现从1995到2014年间，共有712个有关丙肝的研发项目，只有12个走到了最后，获批上市， 最近获批的几个药物有治愈丙肝的潜力，并且副作用小。当然，这些突破性药物的成功率很低，只有2%，低于整个新药研发4.2%的成功率。

阿尔茨海默病

AD是一种神 经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。AD在全球约有2400万 到3200万患者，在发展中国家的患病人数则难以统计。在美国，预计到2025年，患病人数将从现在的520万增长到约700万人。从1995到2014 年，业界投入了大量资金，前后共有1120个相关的研发项目。这些潜在的药物分两类，一类是对症状的治疗，即减轻神经的损伤但是并不能阻止病情的进展；另 一类是缓解疾病病情的药物，可针对病理学机理，从源头上治疗AD。尽管做出了巨大的努力，但现有的4种获批药物都是针对症状的药物，治疗或者缓解病情的药 物则一直未能开发出来。总之，整体来看，AD类药物的研发成功率只有0.5%。

MRSA感染

抗生素耐药性已经是全球性的公共健康威胁。革兰氏 阴性菌和MRSA的耐药率超过了50%。在美国，MRSA耐药性最严重，在2011年引起了8万例感染，并造成了1.1万例的死亡。据统计，相关研究在 1995到2014年间共有276个项目，其中成功的约占4.6%，略高于平均水平。尽管相关领域的专家们对9个获批的药物都非常乐观，但只有恶唑烷酮类 药物的效果获得了确认。事实上，9个药物中有3个是万古霉素的结构类似物。现在的标准治疗方案就是万古霉素，因此对万古霉素产生耐药性的细菌也有可能对这 些药物有类似的抗药性。另外，许多其它耐药菌也迫切需要新的药物，比如革兰氏阴性菌，这些细菌感染的治疗并没有吸引到足够的关注和投资。

讨论

研发成功一个 新药需要大量的投入，尤其是在一些非常有挑战性的领域。治疗丙肝的药物发展非常缓慢，投入巨大，成功率比较低，不过最终还是取得了巨大的成功，有望彻底治 愈丙肝，因此这些投入最终还是获得了足够的回报。而在AD治疗方面，投入巨大但是没有研发出一个有效的病情缓解药物。同时，由于抗生素的耐药性问题，现在 亟需新的抗生素，但是对新抗生素开发的投入仍然不足。投入不足的原因很复杂，包括抗生素的研发投入较大。现在政府开始重视这方面药物的开发并做出了一些规 划来刺激相关的研究，另外一些抗生素新药例如MRSA的新药也有着可观的溢价，这也会进一步刺激相关的研发。

在业界，研发 一个新药存在巨大的失败风险，对任何一个公司来讲新药研发失败都可能会带来灾难性的后果。由于新药研发成功率低，一个单独的公司，不管其规模大小，可能所 获得的回报一直抵不上投入的资金；对于小公司来讲，一个新药研发的失败可能会导致整个公司一蹶不振，难以恢复。因此，我们不仅要考虑低成功率对新药研发的 影响，也要考虑低成功率对业界投入新药研究热情的影响。

展望未来，我们需要回答两个关键问题：首先，怎样对一个突破性的药物给予足够的价值评估以及奖励和回报；其次，怎样去激发药物研发企业的热情，让他们愿意在高风险的情况下，对新药研发进行持续的高投入。

(作者：梁星、董环文)

参考文献：Nature Reviews Drug Discovery 2015;14:161-162