由于癌症细胞基因具有可塑性，单一靶向治疗并不能有效遏制癌细胞。多靶点治疗是战胜癌症的希望。然而，目前的抗癌药物多数存在基因毒性，而且也缺乏“万能”抗癌药物。P53和NF-κB信号通路几乎在所有肿瘤中起着重要调控作用，是癌症治疗的关键靶点。最近，美国纽约克里夫兰生物实验室的研究人员分离出小分子物质：curaxins，能够同时激活p53并抑制NF-κB而不产生基因毒性。

    体外实验显示，curaxins能够抑制NF-κB、激活p53，而且这种功效取决于curaxins对癌细胞的细胞毒性。Curaxins能够激活p53通路介导癌细胞凋亡，但研究表明，这类分子的作用机制并不局限于此。此外，研究人员还发现，curaxins对于癌细胞的杀伤力高于对正常细胞的。小鼠和人体二倍体纤维细胞对curaxins的敏感性不及相应的变异细胞和癌细胞。癌细胞能被curaxins彻底杀死，但正常纤维细胞在受curaxins刺激后会停止分裂增殖，在curaxins撤除后则能恢复正常生长。研究人员进一步运用各种癌症小鼠模型测试curaxins的作用。结果表明，curaxins对所有异体移植人类肿瘤的小鼠都具有显著抑癌作用，包括结肠癌、肾上皮细胞癌、黑色素瘤和胰腺癌。而且curaxins的用量没有造成系统毒性。

    Curaxins主要通过改变促染色质转录(facilitates chromatin transcription，FACT)产生抑癌作用。FACT主要包括：结构特异性识别蛋白（structure-specific recognition protein 1，SSRP1)和Ty16抑制因子（suppressor of Ty16，SPT16)。Curaxins能够改变SSRP1和SPT16的分布。这种改变后的FACT无法通过酪蛋白激酶2（casein kinase 2，CK2）使p53的 Ser392磷酸化从而激活p53。此外，研究还发现，curaxins的细胞毒性也是通过使FACT失常而产生的，这是一种独立于p53的作用通路。因此，细胞对于curaxins的敏感性取决于FACT的水平，而研究结果显示，癌细胞的FACT水平高于正常细胞。Curaxins通过改变FACT同样影响NF-κB依赖性的转录。使用curaxins能降低NF-κB调控基因，例如IL-8启动子的表达。Curaxins也能抑制SSRP1与TNF启动子的结合。

    这些结果表明FACT是潜在抗癌靶点。Curaxins不同于其他抗癌药物，作用于FACT而不破坏DNA，能够同时调控多条癌症中的信号通路，是安全而有效的抗癌药物。（编译：沈颖)

参考文献：《Science Translational Medicine》2011;3:95ra74