作为医疗卫生产业的基石之一，制药行业正经历着巨大的变化：新药产出的巨大下降、药物降价压力、愈加严格的药品管理体系及全球经济的不景气。这要求新药研发机构以新的方法来提高新药的产出，以满足临床需求并达到投资者的期望。
药物研发的创新必须以药学研究为基础，这包括化学、生物学、药代动力学以及毒理学的创新。而且，创新的概念必须形成于每个从事药物研发人员的信念中，不仅对于药物研发，而且应当作为整个制药行业的基本观点。
不可否认，当前制药行业是相当沉闷的，新的治疗方法和药物迟迟不能获批、专利到期造成了当前万马齐喑的状态。所以业界采取更加保守的方式“过冬”：频繁并购、商业策略被迫向仿制药和新生市场倾斜、公司大量裁员，极力压缩研究成本，将一切能外包的都外包出去，以降低研发预算。这些方法效果究竟如何还有待时间的检验，但最后一点实际上现在就能看出端倪，所谓研发外包是将工作分解，按目前的策略转化到外部，但研发外包公司自己都声称仅仅是降低了研究成本，外包其本身不参与价值增值过程，换言之与创新性产品开发并无关联。按照“商界教皇”Tom Peter的话说，你不能通过缩水的道路来获得成功。外包雇员需要耗费更大的管理资源，而丧失了员工创新的积极性。这使得原本受人尊敬的改善人们生活的产业现在广受非议和谴责。
有个观点一语中的：因为大家现在创新乏术，好比一棵果树，容易摘的果子都抢着摘。几乎所有的研发都在以靶点为基础，靶点就那么几个，通路就那么几条，大家互相恶性竞争，造成了大量无结果的投资。最近20年里，高通量筛选、组合化学、基因组、蛋白质组研究这些仅有的安全带最终没有带来多少回报。尽管这些探索并不是完全没有意义，但工业界还不能完全掌握这些技术，这已经在提醒业界，需求才是发明之母。
往好的方面看，最近20年，业界还是开发出了一些“成功”的药物，如HIV和心脑血管疾病的治疗药物以及某些生物制剂。目前几乎每个药物研发的环节都有了长足的进步，但是药物研发的世界观却迟迟没有进步，药物研究缺乏整体观点。如果将上述的进步加以整合，将扭转现在研发的颓势，引入创新的快车道。
机会藏于混沌之中
具有相当讽刺意味的是，当今最具创造性的公司竟没有一家生物科技公司亦或是制药公司。然而对20家最具创新性的药企或医疗设备公司的调查显示，产品的市场价值与其创新性关联紧密。这些具有创新性的公司中几乎找不到大型制药公司，或者产品基本上缺乏“重磅炸弹”的特征，这是否说明“重磅炸弹”策略与创新无关呢？最具创造性的公司名单恰好说明了通过创新获得成功的关键在于正确地理解需求而非创造需求。
为了讨论创新，我们必须明确一个概念。即什么是创新。在传统看来，创新就是，简而言之，一种“有用的想法”，一种能把新想法转化成最终产品的过程。另一种说法是在需求同解决办法间建立新的联系。从创新的角度来说，创新成果经过修正后能够变成一种可以同时提高收益和价值增值的产品或服务。
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Me-too药物不是创新
大型集中的商业模式（集中于重磅炸弹药物）为产业带来了极大的影响，从积极的方面来说，它扩大了利润，从消极的方面来说，它摧毁了精细、保守而谦和的制药产业文化。用户至上主义在当今大行其道，成功后的利润确保新的投资，以便复制或超过现在的成功。过去20年，没有任何行业的利润结构像制药行业这样畸形：越来越多的企业仅关注年产值能超过10亿美元的产品，但同时医疗需求又从来未像现在这样显得紧迫和缺乏。医药产业仅允许有少数几个公司存在，进行似有实无的竞争：竞争什么呢？靶点一致、化合物库相似、连筛选方法都完全相同。这也给FDA带来难题，临床试验体现不了任何的临床优效性，制药公司要么只进行非劣性试验，要么就是略微好于现有的治疗药物。现在又一股浪潮袭来，生物制剂的仿制又使一些投资人兴奋起来，但是包括制药公司在内的人们早已麻木：这难道不是小分子仿制药物的故技重施么？
临床试验早已不是科学为指向的了，商业在行使着这一权利。这并不奇怪，如果以科学为导向，现在的临床试验几乎要全军覆没。所以尽管重磅炸弹这一模式可以使少数药物成功，但是这似乎成为一种杀鸡取卵的办法，所有制药公司都来涉足已经使研发环境恶化到无以复加。那么什么才是下一轮浪潮中可取的商业模式呢？
利润增值还是价值增值？
2008年，他汀类药物创造出250亿美元的销售额，但是同期（2008年～2010年）的公司价值（股票）下降了20%～40%。如果这都不能说明商业模式上的问题，那么请设想，那些股票价格低到令人尴尬地步的企业怎可能通过采取与别人相同的方式，竞争同一领域来超过竞争对手？仅有少数的药物为公司增色，纵观它们就会发现其特殊性和差异性。差异性的体现就好像人们常用的一句话“人无我有”，但永远不能完全依赖这样的模式。硕果仅存的晚期临床试验药物仍然难逃无效的命运。这说明投入的大小与回报无直接关系，至少，在人们随意创造需求时是这样的。
创新首先是为了活下去
创新可以带来最大的幸福感，药物创新还有着崇高的使命感。公司管理层的高瞻远瞩、研发团队获得足够的投资、按照一定之规进行管理使真正的新药（而不是me-too）从其他同样优秀的化合物中脱颖而出，这是一件令人兴奋的工作。在健康产业中，创新比其他产业更为重要，因为他与人类幸福直接相关。
那么问题是：为什么所有的企业都瞄准了同一个药靶？为什么都在做组合化学？为什么都过度依赖外部资源？为什么都找同样的咨询公司来为他们打造策略？回答虽然五花八门，但都是“淘金潮”在作怪。从现象上来说，太多人在打着太少的主意。首先，好的药靶总是太少太少，有些时候成了先到先得的理由；其次，短期政策主导着所有的研发行为；信息来源太过类似，所有的人看同样的文献、参加同样的会议，甚至从事着同一个项目。让我们看得再远点，“争先恐后”则成为这种行为的最好解释——羊群效应（herd effects）：基因组计划为所有人展示了一幅充满诱惑的图景，就好像藏宝图一样，而且，这是唾手可得的。所以接下来一系列学科派生出来：计算生物学、系统生物学、组合化学，还有“先使用后付款”的大笔投资。或许这些公司真正应该认真考虑、相信自身曾经有过的真正研发，而不是见到一个玉米就伸手掰一个。
“创新”成为过去这个10年的时髦词，但真正的定义则从来没人下过，这个词的含义应该是“有价值的新想法”。所有的公司都在谈论创新，希望一夜之内具有这种能力。人们是否应该通过“正确的”结构上的变化，连同文化改变来获得这种创新的土壤？那么有创造性的土壤是怎样的呢？
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化学为基础的创新准备
四大化学（合成、分析、计算和物理化学）是药物研发的核心问题，该范畴内的许多问题已经被提出和解决，尤其是合成化学现在已经成为一门精确而复杂的技巧。现在的有机合成化学已经能够满足人们在分子水平上随意地操纵化合物的要求。这表现在许多复杂天然产物，以及水相有机反应的成功例子（如DNA）的报道上，因此药物研发外包以此处最为明显，但是以降低成本为主要目的的外包策略无法真正触及以化学为基础的创新过程。产业需要的是化学家而非合成技巧，二者的不同点就是前者能够将在化学内可以解决的问题在化学的范畴内完美解决，而非将该问题（甚至是隐患）直接传递给下游的步骤。
药物化学是一门依赖于几乎所有化学与生物学的交叉学科，今天它的发展状态就像20世纪60年代的有机化学，已太过繁荣。现在的药物化学与其称为化学，不如说是筛选。一般经设计的化合物往往在分子结构和化学合成上都较为简单，而且筛选的平台也较为简陋（这里指的是思路而非技术）。这体现在药效预测手段的缺乏，现在化合物最为成熟的物理化学指标就是脂水分配系数，目前可以达到98%以上的准确度，其他的计算还差得很远。利用量子化学方法来计算基本的化学过程都需要较长的机时。实际上，化合物一旦被确定下来，以后几乎所有的结果都已经被确定，只是人们还无法迅速地来评价。诸如与靶点氨基酸残基的结合情况、水溶性、药代动力学性质和毒性这些需要更短的确认时间，但是现在的手段还只能是依赖于实际的实验。药物化学的发展不可避免地大大落后于合成化学，因为它有更繁重的任务要解决。现在我们设想，假如能有一种药物不通过任何的临床前药理阶段，而满足上述提到所有学科的要求并成为一个新化学实体，那么这才是药物化学成熟的标志。反过来说，上述所有的学科必须形成一个针对药物化学的接口，使药物化学能够直接应用这些现有的知识。
为了达到这一点，相信许多制药企业已经开始了这种工作，即逆推所有上市的药物，尤其是近几年的药物。以史为鉴可明得失，通过统计它们在各个方面的数值，研究人员便可以作为参考而应用于药物研发。
生物为基础的创新准备
生物学的理论和方法大概可以分为两种：从上到下的还原法和从下到上的归纳法。随着小分子研究的深入，人们已经可以在分子水平观察一切生命活动，但解释实际问题则需要生物学科的学科发展。如何用小分子工具来解释，类似于药物因何有活性这样的问题，还需要更加广泛的知识背景。以药物研发为例，尽管小分子检测甚至单分子检测都已经得到了充分的应用，但是如何解释这些小分子的临床意义就需要把背景知识加进来，这样结合“上下文”来推断该分子的作用。
药代动力学为基础的创新准备
在药物发现的早期就对所筛选化合物的物理化学性质进行控制，这一点已经成为共识，但是这与本文将要表达的意思有所差别，目前由于可用于预测化合物性质的参数与最终所要控制的目的并不直接匹配，导致统计学上第一类与第二类错误的发生，即漏选和选错。所以，要想进行合理的早期化合物干预必须要有正确的准绳。另外一点是化合物的药代动力学与药效间的关系，如果想要预测人体或者动物体内的药物效果及体内过程就需要建立药代-药效模型（PKPD modeling），但就目前的情况来说这一模型并不可靠，所以这也是未来数年内药理学方面需要做的准备之一。
动物模型药理学的创新准备
动物模型有多有效？综合目前的知识我们知道，对于如微生物感染、降血脂药物来说动物模型是可靠的，但是对于一些神经或肿瘤内分泌相关的疾病动物模型的可靠性就可能大打折扣。据统计，一个标准的一类新药，药物研发的20%～30%的时间被用于利用合适的动物模型来筛选合适的化合物，这可以尽快地实现药物设计的概念验证。然而“人化”动物究竟与人类有多大的相似之处？以动物模型为基础，人们怎样才能知道筛选的方向是正确的？
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方法的整合
我们都知道整合的意义，那么如何将上述方法合为一个整体呢？或许答案就在问题当中，我们整合的目的是要得到真正有意义的候选化合物，那么这个意义就应该从每一个步骤的前一个步骤而来，这个意义是什么？是数据。或许每一个子学科都按照最终的目的解决掉自身范围内的问题，是否这个整合就已经完成了呢？
当今的学术界与工业界尽管在创新的认识上存在较大的分歧，但二者对于创新的解决方法上却没有差别。许多有识之士已经开始弥补产业与学术界的鸿沟，“化学生物学-药理学”、“药物发现与发展”、“制药学开发”等等名词的提出无一不是在这样的条件下产生的。但是，药物研发是否只是从基础到临床的完全过渡呢？
提问要有力
“是什么、为什么、怎样做”一般是语气强烈的提问词，而且要比“在哪、什么时间、yes/no”诸如此类的问题更加有力。试着提两个问题，你就能体会到了，“如何才能找到治疗糖尿病的最佳方案？”“为什么有的人会患有阿尔茨海默氏症或者精神分裂？”是否比“我们什么时候才能拥有治疗糖尿病的药物？”要有力？
引起反思、挑战假设、颠覆传统、自我激励是提问有力问题的好处，如一条很简单但却非常重要的问题：解决某一问题的重点是什么？为什么重要？怎样才能解决？这是所有工作的基础，但思考每项小问题时却经常忽略了这些问题，以及这些问题所引起的推论。正如诺贝尔生理学或医学奖得主Peter Medawar所说：“无论是多大年龄的科学工作者，想要做出重大发现必须先研究重要问题。沉闷无趣的问题必将导致沉闷无趣的回答。”
科研机构必须努力培养这种问关键问题的能力而不是把人云亦云的药品扔到市场上去。虽然me-too药物可以短时间内缓解因为市场份额丢失而导致的财务紧张，但是长此以往则会造成积重难返，研究的文化土壤就会变得日渐稀薄。把大量优秀的科学家凑到一起是创新的必需，但不是创新的充分条件，充满悟性的科学家必须培养成为具有洞察力的提问者。这是“药物猎手”和“象牙塔”生涯的根本区别。成果必须能够应用，而且必须马上用。
创新的藩篱
回顾性的数据库信息挖掘现在已经进行了较多的工作，无论是文章还是专利数据。这些数据挖掘所要回答的问题一般是“完美的”药物化合物空间是怎样的？物理化学性质与药物代谢动力学之间的关系如何？推行药代-药效联合建模与异速生长（即动物模型与人的关系）模型的方法来避免大而无当的毒理学研究。以及著名的血脑屏障模型与药物物化性质的关系研究。主导过去几十年的生物学方法都是演绎的，即打散数据、把所有的数据纳入一个知识背景下（往往是数据与结果的映射）来获得答案。尽管这一过程可以是价值增值的，但是如果盲目跟从这些所谓的规定和指导同样会造成不知所云（循证医学又何尝不是如此）。如果是以科学为基础，这些指导原则在运用的时候必须有所保留。规则，总的说来是要消除个性来获得共性的直观感觉，但是每个药物，尤其是成功的药物又是充满个性的。药物研发的回顾性分析完全符合现在人们对于研发流程的认识，因为这些是掌握研发基本概念的最佳手段，但请不要忘记这种流程仅仅存在于理想状态下。现阶段下，我们必须严重依赖于技术，当所有的技术都被封装在试剂盒内，还有什么人会关心隐藏在技术下面的原理？
药物研发是充满矛盾的一个过程。如果稍微关心一下，就会发现这些矛盾：
苯丙胺（安非他命的母核）是致畸的，但是很多药物都含有苯丙胺基团，包括全世界卖的最好的药物立普妥。
药物研发是集体智慧的结晶，但总是有一个至关重要的人。
尽管多产是成功的必须，但是量化的目标总是没什么用处。
工作绩效总是以年为单位进行考察的，而且是量化的。但是研究进展是完全独立于时间和量化指标的。
既然科学的进步是以历史为基础、充满矛盾和非正常性，那么为什么工业界囿于已有的少数几个规则停滞不前，而不去考虑更加广阔的藩篱之外呢？
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结语——寻找“异类”
药物中的“异类”
从治疗概念到市场，化合物或项目需要被枪毙掉99%，对于药物项目，找到与众不同的药物而非创造需求是扩大药物研发的重点，这在许多其他行业已经是被接受的信条了。
在小分子药物发现过程中，化学或药物可能性空间是一直追寻的目标，但居然有90%的审批药物是落在这一空间之外的（理想的药物空间包括合适的ADME参数，良好的理化性质和无明显毒性隐患及脱靶效应）。不管用哪种指标来概括，人们总会漏掉一大批有效的药物。例如我们将常用的分子描述参数应用在药物聚类分析上：分子量、脂水分配系数、氢键给体受体，极性表面积、渗透性等等，几乎所有的药物都有一两个主要参数不合常规。更不要说一些更加极端的例子了：阿利克仑、环孢素、几乎所有的植物来源的药物，这些化合物都有着极为复杂而美丽的分子结构，绝非人脑所能设计出来。自然似乎能够平衡所有的有利与不利因素，总会巧妙地应用自身的机理。这些异类药物的特异性使仿制药物望而却步。从另一个角度来说，裹足不前、中规中距的设计终归是平庸的。
每个“异类”的人和团队
好的发明家总是处理问题的专家，他们一般有着良好的视觉思维、数据辨别及整合能力。通过正确地提出问题，他们总会找到正确的需求，所以形成有价值的想法、概念和解决方案是水到渠成的事。尽管“理性的”问题解决方法已经成功应用在工业的各个不同方面，但是“第六感”总是或多或少地存在于药物研发的过程中。而且往往处于最重要的一点上，例如选择日后证明最有效的先导化合物或者提出解决重要问题的正确方向。
答案已经存在的问题不是问题。所以，me-too药物不会额外再满足任何一个医疗需求。仔细寻找，寻找的范围越广，你的竞争对手便越少。异类，即是这样的一群人、组织或者工作流程和工作环境，他们总是具有与众不同的观点、丰富而足够的反馈系统和具有抓住“尤里卡”的能力，创新就是文化。
创新来源于文化，而文化又将在商业活动的途中将所有的创新计划和策略吃得一干二净（culture eat strategy for lunch），所以，尤其对于药物研发过程来说，培养一种不浮躁、眼界开阔的氛围，而非制定死板平庸的策略才是获得成功之道。
（作者：李秋实）