尽管血管形成与肿瘤发生间的关系已经非常成熟，内源性血管生成抑制剂（endogenous angiogenesis inhibitors，EAIs）的机理仍然未得到充分的阐明。来自哈佛大学、加州大学等多个机构所组成的研究小组最近发现：除了目前研究较为透彻的升高血管生长因子以外，肿瘤的微环境还可以受到负性调节因子减少所影响。

    在胰腺神经内分泌肿瘤大鼠模型中，内皮抑素（Endostatin）、血小板反应蛋白1（thrombospondin-1，TSP1）和肿瘤抑素（Tumstatin）等EAIs可抑制肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长。TSP1的抗血管生成依赖于内皮细胞表达CD36，肿瘤生长可下降CD36的表达。CD36是B类清道夫受体的一员，既参与脂质的代谢，也在带负电荷的生物大分子黏附中发挥作用，目前发现其与肿瘤发生过程相关。而敲除上述因子的基因则加速了胰岛肿瘤的生成。揭示这三种血管抑制因子对肿瘤特定阶段的血管生成、肿瘤的进展及生存产生影响，这与其相关的内皮细胞表达受体有关。在以前的研究中TSP1和p53的表达与肿瘤微血管密度、肿瘤复发和转移呈负相关。突变型p53基因与蛋白激酶C共同诱导血管内皮生长因子表达，p53基因突变的细胞有血管内皮生长因子的高表达。而野生型p53基因可抑制血管内皮生长因子表达，并可与TGF-β协同诱导肿瘤细胞及血管内皮细胞凋亡，此外它亦可通过调控抗血管生成因子如TSP来抑制肿瘤血管生成。在缺乏p53抑癌基因的小鼠体内，肿瘤抑素和TSP1的缺失导致血管生成淋巴瘤的发病率增加，而降低整体生存率。EAIs作为调节肿瘤血管生成机制的一部分，通过影响微环境对肿瘤发生起到保障。

    肿瘤血管生成受多种因素调节，随着多种血管生成抑制剂完成临床试验，各种抑制剂的适用范围将会明确。为使抑制血管生成成为一种行之有效的抑瘤策略，内源性抑制因子机理的阐明为开发强效、广谱的血管生成抑制剂提供了参考。（编译：李秋实）

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2011;108:9939-9944