胰腺神经内分泌肿瘤是来源自胰腺内分泌细胞的一种较罕见的胰腺肿瘤，分为功能性和非功能性肿瘤，其中功能性肿瘤可以分泌各种有活性的激素，引起一系列激素过度分泌的症状甚至导致患者死亡。临床上常见类型包括胰岛素瘤、胃泌素瘤等。
胰腺内分泌肿瘤的发病率和患病率近年来一直不断增长，约占所有胰腺肿瘤发病率和患病率的1.3%和10%。该肿瘤通常在疾病晚期才能被诊断，此时约65%的患者的病变已经发展到不能切除或远处转移的阶段，加之缺乏有效的治疗手段，预后很差。数据显示，有远处转移的患者中位生存期只有2年。
最近，发表于《新英格兰医学》杂志的两篇研究报道了两种抗癌药物——苹果酸伊马替尼（sunitinib）和依维莫司（everolimus）最新的3期临床研究，两药在治疗恶性胰腺神经内分泌肿瘤过程中均获得可喜的疗效，为临床治疗带来新的希望。
依维莫司是雷帕霉素的衍生物，通过抑制雷帕霉素哺乳动物靶点(mammalian target of rapamycin，mTOR)发挥抗细胞增殖和抗血管生成作用。2期临床试验显示依维莫司在晚期胰腺内分泌肿瘤患者中具有抗肿瘤活性。德克萨斯大学学者James Yao在一项3期随机对照研究中，再次评估了依维莫司治疗进展期胰腺内分泌肿瘤的效果。试验组为207名低分化或中度分化且既往1年内肿瘤出现放射学进展的患者，口服依维莫司治疗（10 mg/d）；203名患者服用安慰剂，两组患者均同时联合密切监测和支持治疗。期间如果患者出现影像学进展即揭盲，安慰剂组患者即刻转为依维莫司治疗。
结果显示，依维莫司组患者中位无进展生存期为11个月，远远高于安慰剂组（4.6个月）。与安慰剂相比，依维莫司可以将患者疾病进展或死亡的风险降低65%，（HR=0.35，95%CI:0.27～0.45；P<0.001)。在第18个月时，依维莫司组存活和病情无进展的患者所占比例约为34%，而安慰剂组仅为9%。药物相关不良事件多为1级或2级，包括口腔炎（依维莫司组64% vs 安慰剂组17%）、皮疹（49% vs 10%）、腹泻（34% vs 10%）、乏力（31% vs 14%）和感染（23% vs 6%），其中以上呼吸道感染为主。依维莫司组较安慰剂组多见的3级或4级不良事件，包括贫血（6% vs 0%）和高血糖 （5% vs 2%）。依维莫司组中位用药时间是安慰剂组的2.3倍（38周 vs 16周），两组因不良事件停药的患者分别占13%和2%。
由此可见，依维莫司可显著延长进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者无进展生存期，且其发生严重不良反应的比例亦较低。
另一项3期多中心随机研究则验证了苹果酸伊马替尼的疗效。苹果酸伊马替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，在临床前实验和1、2期临床研究中，人们发现该药具有抗胰腺神经内分泌肿瘤的活性，法国学者Eric Raymond等人在一项3期多中心随机双盲对照试验中发现，进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者如果每日服用37.5mg的苹果酸伊马替尼，可以较安慰剂组显著改善无进展生存期和整体生存期。
研究者选择了171例符合实体瘤反应评价标准（Response Evaluation Critieria in Solid Tumors）的、前12个月内处于进展期、高分化的胰腺神经内分泌肿瘤患者。按照1：1的比例，随机接受苹果酸伊马替尼（37.5mg/d）或安慰剂治疗。以无进展生存期作为试验的主要研究终点。
在试验开始后的1年零8个月，由于安慰剂组存在更多的严重不良反应和死亡事件，独立数据和安全检测委员会随即宣布终止该试验。伊马替尼显示出良好疗效：试验组患者中位无进展生存期为11.4个月，安慰剂组则只有5.5个月（HR=0.42，95%CI:0.26～0.66；P<0.001）。根据入组患者的基线特点，各亚组Cox风险分析都显示伊马替尼在延长无进展生存期方面有显著优势。伊马替尼组的客观治疗反应率为9.3%，安慰剂组无一例患者对治疗出现反应。整个治疗期间伊马替尼组9人死亡（10%），安慰剂组高达21人（25%）（HR=0.41，95%CI:0.19～0.89；P=0.02）。伊马替尼组常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、虚弱和乏力等。（编译：方笋）
参考文献：《New England Journal of Medicine》2011;364:514-523
《New England Journal of Medicine》2011;364:501-513