从一开始的解热镇痛及抗炎作用到后来充满艰辛的抗血栓道路，阿司匹林这个老药不断给人们带来惊喜。 最新研究表明，长期服用阿司匹林来预防心血管疾病的女性乳腺癌患者，她们因乳腺癌死亡的几率、乳腺癌扩散的几率会分别降低约一半。给我们惊喜的不只是阿司匹林，雷络昔芬（商品名钙稳锭）原适应症增加骨密度失败后，现在被用于骨质疏松症的治疗。氟西汀原本是要开发成抗高血压药物，后来发现它可以改善情绪。最有名的要数西地那非了，辉瑞研究人员及时发现了它的新用途，否则它可能会成为一个不成功的抗心绞痛药物，甚至有可能因其“副作用”被消费者发现引起滥用。受到西地那非成功的影响，一些新近开发的药物甚至在未上市之前就已经扩大了适应症。从药物发现到最终应用于市场，这段时间要10年甚至更久。老药新用则可以将这段时间压缩一半以上。

偶然发现的科学性

    老药新用在科学上有自我的地位，不仅仅表现在制药企业降低成本的需求上。一些长期广泛应用的药物历史都比较悠久，有些较新的药物由于人们认识的局限也需要系统性的研究。寻求药物的过程并不代表药物本身，但比药物更为可贵。科学上的偶然发现必然要建立在知识、试验的基础之上。虽然进入新世纪以来人们对生命知识的理解不断增强，但偶然的发现仍然在起作用。贝伐单抗即是一例，早期作为非小细胞肺癌的治疗药物，后来偶然发现可治疗老年黄斑病变。

    老药新用说明目前治疗科学和制药技术处于一个微妙的时期。首先，对于疾病认识的局限使药物效果不能完全可控，但研究方向是正确的；其次，不断加深的系统生物学“世界观”正逐步形成，但距离完全掌握还有极长的一段路程，这反映在从靶点角度对新适应症的挖掘；再次，尽管一些药物在分子和细胞（体外）层面上是有效的，但无法顺利过渡到临床。这些药物之所以能够快速开展新适应研究，首先是治疗靶点确切，更主要的是它们都符合“药物”这一基本特征，其含义为可接受的水溶、脂溶性，优秀的药代动力学特征，工业上易于放大。即，药物科学目前进行到这样的一个阶段：

靶点结构、功能明确 靶点-药物相互作用机理明确 化学上可控、健康人体应用安全

二次开发和再创新的技术基础

    如何确定药物新用途？不在体内、不在体外，在虚拟环境下。疾病、药物、基因、蛋白等等不仅存在于患者体内，它们也存在于数据库中，人们在读文章时往往受制于人类的语言，人们使用语言交流，但忽略了语言的基本功能：记录。而且由于个人经验、偏好、理解能力的不同，交流本身的效率低下。目前的技术是将每个单词与概念相对应，在每个疾病、药物、基因、蛋白要素之间进行连接，连接的基础就是它们“共出现”的频次。

    共出现的要素及其频次形成了一幅量化的图景，这种图景是进行理论描述的基础，而联系又可以作为逻辑上的关系，例如：X形成Y、a结合（b+c），使b被催化，释放c，等等。这种联系实际上已经成为数理逻辑，而数理逻辑就是人们常说的理论。恩格斯说：一个学科能否熟练地应用数学是其能否称为科学的标准。这种定量描述对于新信息的挖掘是必须的，而且它能做的远不止如此，比如我们已知一系列药物（x∈A）和一系列蛋白（y∈B），x1与 x2具有若干类似的结构性质，这种结构性质可使这一类药物结合蛋白y1，则与x1类似的xn可结合y1。又或，x1可结合y1及y2，而x2仅结合y1，而xn仅结合y2，则x2与xn结构的差别就可能是选择性产生的基础。

二次开发的主体应该是谁？

    多数企业不愿意去开发这种无专利的药品，临床试验证明了的疗效没有丝毫的技术性壁垒，一批企业会跟风而动。有鉴于此，欧洲和美国的政府部门开始介入此项工作，最近美国国立健康研究院最大的举动就是成立一个转化医学中心，尽管社会对此不甚看好，认为NIH并不擅长开发药物，但NIH这回有了说服这些人的理由：将大企业在各个阶段失败或停滞的药物集中起来进行回收，以促进新的增长点。尽管从需求上看这样的中心有其成立的原因，但NIH并不仅仅满足于做一个“回收站”。新的转化医学中心的重点是新化学实体，NIH充满野心，并一向如此。

    企业也在想方设法绕过专利，将药物做成不同规格，如溴隐亭的开发商将新开发一种新的剂量0.8mg，用目前的2.5mg根本无法达到。如果路易•巴斯德活在今天，他可能要修改一下他的名言了：机会偏爱有准备的头脑和强大的数据库。尽管传统的高通量筛选还有其地位，但如何利用已有的知识来规划药物研究则是更加可贵的。就像CG技术在电影中的广泛应用一样，计算机技术将帮助药物开发人员找到老药的新用途。（编译：李秋实）

参考文献：《British Medical Journal》2011;342:d741