GAS-STING通路是细胞中重要的先天免疫应答通路，它可以对病原体的复制、细胞应激以及肿瘤的发生等非正常生理活动作出反应。GAS-STING通路的激活始于循环GMP-AMP合成酶（cyclic GMP–AMP synthase，cGAS）对细胞内非正常DNA片段的识别，cGAS可以把识别的双链DNA转化成第二信使GMP-AMP，从而进一步激活整条通路，最终引起异常细胞的凋亡。目前，由于没有激活状态cGAS的结晶解析数据，因此对cGAS识别DNA机制的了解大都来源于小鼠等同源性较高的哺乳动物。2018年7月12日，《细胞》杂志发表了哈佛医学院、丹娜法伯癌症研究所的周稳博士关于cGAS等功能的研究论文，该研究解析了cGAS活化状态的晶体结构，并对cGAS的生物机制进行了阐述。

为了研究cGAS的调控机制，研究者以霍乱弧菌为载体构建了体外cGAS的激活模型。在此模型中，霍乱弧菌菌落可以通过感知cGAS激活的不同程度而表现出不同的生长表型。结合这个激活模型，研究者又巧妙地设计了嵌合体表达的方法，通过逐个氨基酸的嵌合，最终确定了K187和L195这两个氨基酸在人类cGAS生物学机制中起到了至关重要的作用。随后，研究者通过突变这两个氨基酸，增强了cGAS跟DNA结合的强度，从而顺利地获得了cGAS激活状态下的结晶。通过结晶结构的分析，研究者分析了这两个氨基酸影响cGAS功能的具体机制，同时研究了人类cGAS特异性识别长链DNA片段的机理。另外，研究者还讨论了利用小鼠开发的cGAS抑制剂对人cGAS低效的原理。

cGAS是自身免疫性疾病和肿瘤的潜在治疗靶点，该研究填补了人们对于cGAS活性状态下结构认知的空白。有了活化状态下cGAS的晶体结构，药物开发者在设计cGAS抑制剂时就可以“有的放矢”，为新型药物的研发奠定了基础。（作者：张书仁)

参考文献：Cell 2018;174:300-311