随着肿瘤免疫学的进展，越来越多的人把目光投向“利用免疫细胞靶向癌症”。免疫系统的杀伤（细胞毒性）T细胞在巡逻组织时可以搜索并摧毁遇到的异常细胞。然而，在肿瘤的抑制性微环境中，这些杀伤细胞通常会进入功能失调状态。癌症免疫疗法的目标是通过免疫接种策略或通过抑制免疫抑制信号（如PD-1或CTLA-4通路）的检查点阻滞疗法来触发或激活抗肿瘤免疫应答。Fankhauser等人在《科学·转化医学》杂志上撰文指出，一种促进肿瘤生长的蛋白质的表达量增加也可以使肿瘤对免疫治疗反应更强。

肿瘤需要血管供应来生长。血管为肿瘤提供营养和氧气，而淋巴管则移除液体和废物。肿瘤及其周围环境中的细胞通过分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成员的蛋白来刺激这两个血管系统分支的生成。

VEGF-A蛋白促进新生血管的生成。数十年来，旨在通过阻断血管生成以抑制肿瘤生长的研究，已使多个药物获得批准，这些药物可以抑制VEGF家族成员的信号转导，且大多数方法都是针对VEGF-A。

VEGF-C通过VEGFR3受体进行信号转导，促进淋巴管生成。淋巴管可以促进转移过程——肿瘤细胞扩散到原发肿瘤生长部位以外，为癌细胞走出肿瘤并到达附近淋巴结提供了一条途径。这个过程使肿瘤细胞在淋巴结中生长，并从那里扩散到其他部位。许多与转移相关的肿瘤（如黑色素瘤和乳腺癌）都表达高水平的VEGF-C，并含有密集的淋巴管网络。此外，肿瘤中VEGF-C表达的增加与淋巴结转移高度相关，也与不同肿瘤类型（包括皮肤癌、乳腺癌和肺癌）患者的存活率降低有关。

肿瘤淋巴管生成增加是否总是促进肿瘤生长？研究人员意外地观察到，在肿瘤免疫治疗中抑制VEGF-C会导致肿瘤生长加快。研究人员探索了这种现象的基础。他们在模型小鼠中发现VEGF-C水平与肿瘤特异性细胞毒性T细胞免疫治疗后的反应强度呈正相关。在分析患有转移性皮肤癌——黑色素瘤的患者的数据时，他们还观察到高VEGF-C表达与增强免疫治疗反应性之间的类似联系。总之，这些结果表明，VEGF-C和淋巴系统可能在癌症免疫治疗中有意想不到的作用。也许VEGF-C水平可以作为一种生物标志物来识别可能对免疫治疗有反应的患者。

为了了解这种现象背后的生物学原理，研究人员探索了VEGF-C通路如何影响免疫治疗的反应性。通过使用基因工程小鼠，他们证明了VEGF-C信号，以及肿瘤部位淋巴网络的扩张，增强了对多种免疫治疗（包括癌症疫苗和检查点阻滞剂）的反应性。研究人员观察到高VEGF-C表达的淋巴管性肿瘤促进了有效的抗肿瘤免疫应答，抑制了原发性或转移性肿瘤的生长。

在研究人员的小鼠模型中，VEGF-C的高表达促进了CCL21蛋白的产生。这种蛋白质通常不会在肿瘤中表达，而由形成血管和基质的细胞表达。这两者都与人体的淋巴器官部位有关（在免疫应答中，免疫细胞最初在这些部位被激活）。

CCL21是一种趋化因子，它与初始T细胞（尚未被激活以启动免疫应答的免疫细胞）上的CCR7受体结合，并驱使细胞向更高浓度的趋化因子迁移。初始T细胞向高浓度CCL21的迁移使细胞能够离开血流，进入富含CCL21的淋巴器官。这是激活和参与免疫应答的必要前奏。

研究人员观察到，高VEGF-C表达的小鼠肿瘤中存在高水平的初始T细胞，如果用阻断CCR7活性的抗体处理小鼠，初始T细胞的数量可能会减少。他们的分析表明，富含CCL21的肿瘤可能会模仿淋巴器官，吸引初始T细胞。

尽管Fankhauser及其同事没有提到，但VEGF-C在肿瘤中的信号转导是否会促进三级淋巴结构的形成，这是一个有趣的问题。这些结构具有淋巴结样特征，淋巴细胞聚集在其中。组织中异常高水平的CCL21表达可伴随着三级淋巴结构的形成，后者具有有组织的基质成分和称为高内皮静脉的专门血管。这些结构能将血液中的初始T细胞招募到组织中，并被认为能增强局部免疫应答。由于这些结构可以在组织内局部生成，并绕过淋巴结激活免疫细胞的需要，因此这些结构在肿瘤内或肿瘤附近的形成可能会增强抗肿瘤免疫应答，提高免疫治疗的反应性。

以VEGF家族为靶点的疗法结合免疫疗法可能会（通过增加三级淋巴结构的形成和招募初始T细胞）增加肿瘤对治疗的反应性，这一点在小鼠模型（VEGF-A抑制剂+检查点阻滞剂）中得到了证实。Fankhauser及其同事提出了一个颇具争议的观点，即由VEGF-C驱动的淋巴管和活跃的VEGFR3信号转导可能对正在接受免疫治疗的癌症患者有益。如果的确是这样，成功的治疗策略可能需要结合血管调节药物和癌症免疫疗法，以保持淋巴管生成特征。

（作者：黄希瑶)

参考文献：Nature 2017;552:340-342