非裔美国人发生慢性肾病和终末期肾病的风险更高，这种关联在很大程度上归因于位于APOL1基因上的两种常见的遗传变异——G1和G2。然而，证实这些等位基因致病的直接证据仍然缺乏，这是因为APOL1基因仅在人类和一些灵长类动物中被发现，从而难以获得其因果关系的实验证据。
美国宾夕法尼亚大学的Beckerman等人对小鼠进行基因工程改造，诱导足细胞特异性的参考等位基因（reference allele；称为G0）的表达，或诱导风险等位基因（G1或G2）的表达。研究显示，表达G1或G2的小鼠出现了功能性（尿蛋白和氮质血症）、结构性（足突扁平化和肾小球硬化）和分子性（基因表达）的改变，与人类肾病非常相似。发病是细胞特异性的，可能是可逆的，而且疾病的严重程度与风险等位基因的表达水平有关。进一步的研究发现，风险等位基因的表达妨碍了内涵体运输，并阻断了自噬潮，其最终导致炎症介导的足细胞死亡和肾小球瘢痕。总之，研究人员首次证实了APOL1风险等位基因的表达是导致体内足细胞功能改变和肾小球疾病的原因。
G1和G2基因突变几乎只存在于非裔美国人中。既往研究显示，这两种基因突变与肾病发病风险增加2～100倍有关。超过三分之一的非裔美国人携带G1和G2基因突变。生物学家猜测，这两种基因突变如此普遍的原因是其在寄生虫导致的非洲昏睡病中起保护作用，表达G1和G2的细胞可更好地杀死这些寄生虫。此外，研究人员解决了获得直接证据的挑战——建立动物模型进行验证。结果确实证实了G1和G2的表达引起了肾功能缺陷。实验中的好消息是，在G1和G2基因关闭后肾病的发病是可逆的。进一步研究可关注于靶向治疗降低肾病风险。（作者：黄希瑶)
参考文献： Nature Medicine 2017;23:429-438