干细胞在体外正确条件下生长，具有进行分化和自组装成复杂的三维类器官的能力，可发育成脑、肾、肠等组织。英国剑桥大学的Harrison等人的研究表明，将小鼠胚胎干细胞与滋养层干细胞（能够发育成胎盘的一部分）在体外一起培养所得到的构建体在植入子宫之后，其发育成的结构与小鼠胚胎具有惊人的相似性。这一发现提出了在培养皿中模拟人类胚胎发育是具有可能性的，这可能需要借助先进的细胞培养技术，包括多种类型细胞的共培养及建造适宜的培养微环境等。
人类胚胎培养和胚胎干细胞培养揭开了既往无法窥探的人类生命周期阶段。直至最近，小鼠或人类胚胎的体外生长还限于囊胚期（相当于胚胎发育的第5天或第6天）培养。胚胎发育中许多最重要的事件（包括发育障碍）都发生在该阶段之后的一段关键时期。2016年，人类胚胎培养已经延长到发育的13天，在该时间点形成了能够支持胚胎生长的许多关键结构。在这个阶段，胚胎正准备形成原肠胚，这一事件形成了基本的躯干规划（ basic body plan）并为所有组织提供“砌块”（building blocks）。然而，对于此类研究来说，这些胚胎的供应是远远不足的，因为只有其中的一小部分进入了胚胎发育晚期，而更多的却是在培养期末期开始退化。
相比之下，人类胚胎干细胞却是可无限再生的。胚胎干细胞可以在体内形成任何类型的细胞，在这些过程中，它们重现了在人类发育中的许多关键步骤，但是一般来说，在空间意义上它们的分化是无组织的。目前，研究人员正在研究如何通过改造组织微环境来克服这个限制，从而为模拟与胚胎形式更为相近的结构提供线索。迄今为止，这类使用人类细胞的实验研究在模拟胚胎发育的某些方面已经取得了很大进展，但仍未能将所有关键过程整合到一个连贯的整体中。
Harrison等人在小鼠研究中强调的一些基本原则，可以指导我们最终实现在培养皿中模拟人类胚胎发育的目的。其流程的关键部分是将胚胎干细胞与滋养层干细胞相结合。后者来源于早期胚胎，并可产生胎盘组织。胚胎外组织（如胎盘和卵黄囊）非常重要，其不仅作为胚胎的营养来源，而且提供可驱动多能干细胞分化的信号（从时间和空间上调控）。通过将这两种类型的细胞结合在含有细胞外基质分子（存在于胚胎环境）的凝胶中，Harrison等人形成了惊人的小鼠植入后胚胎的复制物。他们证实，为了产生胚胎样结构，这两种类型的细胞都是必需的。此外，该胚胎构建体经历了关键的形态发生事件，包括羊膜腔的形成、胚胎和胎盘组织以正确的解剖学方位发育以及细胞恰当地区域特化为中胚层（心脏、肌肉、血液和肾脏的前体）和原始生殖细胞（精子或卵子的前体）。其组织和特化取决于信号分子（包括骨形态发生蛋白[bone morphogenetic Protein，Bmp]和无翼相关整合位点[Wingless-related integration site，Wnt]）的产生，这证实了在培养皿中形态发生过程中细胞-细胞相互作用的重要性。
Harrison等人观察到的体外胚胎培养并不是小鼠胚胎的完美拷贝。其缺乏一个非常重要的胚外成分——原始内胚层，即卵黄囊的前体。该组织分泌的信号分子对于胚胎头部结构（包括中枢神经系统；其前体在构建体中并未被检测到）的形成是必需的。
类似的方法能否使人类多能干细胞在体外出现形态发生？迄今为止，从早期人类胚胎获取滋养层干细胞仍是一个挑战。然而，类似于滋养层细胞或原始内胚层的细胞可以被人工改造，产生和分泌所需的形态发生素，从而能够在空间和时间上指定胚胎细胞的命运。又或者通过对聚合物上的“智能”表面进行图案化以递送适当的信号来驱动形态发生。从某种意义上说，我们的细胞培养中的三维组织形成的工程仍处于一个非常早期的阶段，而且没有理由相信在体外建立类似于人类植入后胚胎的细胞培养物存在不可逾越的障碍。从事这项研究有很多潜在的好处：提高对人类发育及其遗传调控的了解；解密先天缺陷的起源和致畸剂的作用；揭示人类发育各阶段中的复杂表观遗传改变（可对日后生活中的疾病产生影响）；并勾画出将干细胞转变为组织（用于研究和治疗领域）的路线图。与此同时，围绕干细胞为来源的胚胎样结构的根本性质及其能用于何种研究，这些进步引发了重要的伦理问题。科学界必须就该研究的前景和潜力与监管机构和公众进行对话，以建立适当的伦理指导。
（作者：马驰)
参考文献：Science 2017;356:137-138