多效药片（polypills）已经在30多个国家或地区被批准，但是其在世界范围内的使用经验及可获得性仍然有限。本文旨在为未来研究或临床活动中使用多效药片提供指导，并且对当代支持多效药片预防动脉粥样硬化的证据进行综合。根据人群和适用范围，可以将多效药片的使用进行分类，人群和适应症都会影响到风险和收益之间的平衡。人群水平上的应用包含二级预防、基于正式风险评估的高风险一级预防和基于单风险因素（如年龄等）评估的一级预防。对于每个群体，多效药片的适用范围包括起始治疗（initiation）、目前药物疗法的递升（step-up）和个体药物组分的直接替换（substitution）。本文总结了在32个国家或地区开展的13项多效药片临床研究的有效性和安全性结果，共包括9059名受试者。多效药片可改善依从性，并且耐受性良好，可以降低风险因素水平，尽管异质性限制了对风险因素的影响的确定性。目前发表的临床试验并未被设计用来对比临床结局的差异，因此尚无多效药物与其他药物之间存在显著差异的报道。多效药片是到2025年能够使动脉粥样硬化导致的过早死亡风险降低25%的最具备扩展性的策略之一，但是进一步的临床研究数据和临床经验将有助于我们确定多效药片如何能最好地发挥作用来达到这一目标。
多效药片或固定剂量复方制剂（fixed-dose combination）已被推荐用于改善动脉粥样硬化的预防和控制达15年以上，但是对绝大多数医生和患者来说，这种药物还很难获得。与固定剂量复方制剂广泛用于抗HIV、肺结核和疟疾相反，多效药片用于预防动脉粥样硬化（将多个药物合为一个单一药片）的概念目前尚未被广泛接受。2001年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）与惠康基金会联合举办了改善心血管疾病二级预防的会议，在会上，这一疗法首次被引入，WHO已将多效药片（作为消除治疗鸿沟、改善依从性简化药物方案的策略）纳入其2016年HEARTS技术包（HEARTS technical package），用于基层医疗的心血管疾病管理。
固定剂量复方制剂对于其他疾病（包括HIV、肺结核和疟疾）而言已经成为治疗的中流砥柱，并且是WHO推荐的基本药物。固定剂量复方制剂（包括多效药片）是改善依从性最为有效的方法，尤其是对于动脉粥样硬化患者，但是之前尝试将多效药片加入WHO基本药物标准清单（WHO Model List of Essential Medicines）的努力却并未成功。将基本药物标准清单第20版的申请目前正在接受审查。多效药片未被广泛接受的原因有很多，包括全球医药生产投资相对较少、知识产权相关的不确定性、极少患者主张获得心血管药物的权利、临床医生对其有效性、安全性和灵活性的怀疑态度以及制造多效药片技术方面所碰到的挑战。
自2001年起，研究者和厂商已经开发一些复方制剂，并且在广泛的临床试验和背景下进行了测试，新的复方制剂目前也在开发当中。医药监管部门已经在30多个国家或地区批准了固定剂量复方制剂用于预防动脉粥样硬化，其中包括多效药片。监管部门已经批准了降压药的复方制剂。最近，降低血脂和血糖的复方制剂也被批准。这些新的数据可能会促使多效药片更易获得和更多使用。但是导致多效药片较少使用的原因之一可能是对多效药片预防动脉粥样硬化的阐述不清。
本文将心血管多效药片定义为至少包含一种降压药和一种降脂药的复方制剂，不过多效药片也存在其他定义，比如至少一种抗血小板药物、两种降血压药物和一种降血脂药物。
多效药片的使用建议
在过去的15年中，多效药片的使用已经经历了几个阶段。起初是作为一种提高依从性的实用主义策略（第1阶段），2003年Wald和Law的建模研究概述了群体治疗方法（第2阶段），这使对多效药片的看法产生了巨大改变。绝大多数已经发表或者正在进行的试验并未检测该群体方法策略，而是检测了多效药片的生物等效性（第3阶段），随后患者目标锁定在那些具有高风险动脉粥样硬化的个体上（第4阶段）。最新的试验正在研究更新的药物的多效药片以及更多种的复方制剂，并在更广泛的卫生系统背景下开展（第5阶段）。多效药片不再被认为是预防和控制动脉粥样硬化的灵丹妙药，而是被看作是一种有用的且并未充分使用的、对于降低动脉粥样硬化发生和复发风险具有重要作用的药物。
根据两个指标——使用人群和适用范围，可以将多效药片的使用分类。目标人群是在临床上被诊断为动脉粥样硬化的患者（二级预防）；未被诊断为动脉粥样硬化但正式风险评估表明他们处于或高于开始治疗的推荐阈值（高风险，一级预防）；未被诊断为动脉粥样硬化但单一因素评估表明具有高风险、要开始治疗的人群（一级预防，无正式风险评估）。
在每种目标人群中，潜在的使用范围包括：起始治疗、当前治疗的递升或直接替换。起始治疗指的是在首次确认符合使用的患者中使用这些药物（如在急性心肌梗死或心血管意外的个体出院时，或在确认动脉粥样硬化风险升高时）。递升是指接受多效药片中的部分药物来治疗而并非全部药物组分治疗（如仅接受阿司匹林和他汀，而无一种适用的降压药）。问题是，基于多效药片的治疗与常规治疗相比，真的可以更好地改善依从性？多效药片的策略是降低药物的种数，用单一药片替代2种以上的药物。
多效药片使用的障碍
一些临床医生争论到，多效药片的使用和停用的潜在效应（如眼科手术前后需停用抗血小板药物，而无需停用其他药物）在监管部门批准前需要进行进一步研究。在治疗HIV、肺结核或者疟疾的固定剂量复方制剂在批准前并未要求提交这些数据。因此，对多效药片要求这些数据可能显得过于谨慎。直接替换的批转一般只需生物等效性数据（药代动力学、药效学和安全性数据）。在外科医生、患者以及医药公司方面均存在一些障碍。
多效药片使用的证据
2017年的Cochrane系统综述（Cochrane Database Syst Rev 2017;3:CD009868）确认了13项多效药片的临床试验（32个国家或地区，9059名受试者参与）。这些临床试验对不同的复方制剂与标准疗法、安慰剂以及活性药物对照组的效果进行了比较。那些未满足纳入标准的多效药片试验包括那些评估较低或较高剂量的临床研究，或者是评价不同时期多效药片给药效果的研究。
目前至少有6项随机临床试验正在进行，更多的药物还在开发中。这些临床研究在不同地区（伊朗、美国、马来西亚、哥伦比亚、菲律宾和印度）、更大的人群或不同人群（包括老年人）和共同干预（如社区、辅助卫生工作者或卫生系统支持）方面探索了多效药片的使用。3项临床研究是集群随机化设计，1项研究纳入了封装8种不同多效药片的胶囊。
总之，相比已发表的，看起来有更多的多效药片临床试验在进行当中，这表明，更多人希望将多效药片由概念转向现实。
结论
基于超过12项临床试验的结果，多效药片已经被30多个国家或地区的监管部门批准。然而，与其他治疗HIV、肺结核和疟疾等的固定剂量复方制剂相比，多效药片的使用仍然比较有限。已发表的数据表明，多效药片在改善依从性和风险因素水平方面是安全且有效的。虽然多效药片还不是动脉粥样硬化流行的“治愈”方法，但它是降低非传染性疾病（包括动脉粥样硬化）所致的过早死亡风险最具有扩展性的策略之一。通过增加患者依从性以及多效药片的可获得性，到2025年，因动脉粥样硬化导致的过早死亡风险将降低25%。将来的数据可以帮助我们决定这种干预如何才能被最好地实施，从而使多效药片被广泛应用来改善健康。
（作者：贺利军)
参考文献：Lancet 2017;389:1055-1065