美国霍华德·休斯医学研究所的Shields等人开发了一种技术，可将药物递送至特定类型的神经细胞，这可能提供更加靶向的方法来治疗神经疾病。
这种新技术被称为DART（drugs acutely restricted by tethering），采用了一种名为HaloTag的细菌酶，可将药物捕获并栓在细胞表面。该方法的一大特征是无需前修饰（prior modification）或过表达天然药物靶标。研究人员通过基因编程使特定细胞表达该酶。这种“惰性”酶在将药物递送至细胞前，不发挥其他作用。药物捕获过程快速进行，在数秒或数分钟内完成，最终使该药在靶细胞表面的浓度累积至相当于其他区域的100倍。HaloTag的表达提供了细胞类型特异性，而所递送的药物则提供了分子特异性。
研究人员首先开发了一种DART，可拮抗α-氨-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptor，AMPAR）。AMPAR是一种广泛表达的突触后谷氨酸受体。研究人员在培养神经元实验、小鼠背侧纹状体冠状薄片和行为小鼠中验证了该方法的速度、细胞类型特异性和分子特异性。之后，研究人员将其应用在帕金森病小鼠模型中。在帕金森病中，AMPARs受到纹状体独特细胞类型的长时程突触增强（long-term potentiation，LTP）和长时程突触抑制（long-term depression，LTD）的调节障碍的影响。AMPAR拮抗剂已在帕金森病动物模型和人类临床试验中被广泛研究。然而，要将特定细胞上的AMPAR活性与运动缺陷联系起来仍非常困难。研究人员发现，运动缺陷可归因于间接多棘投射神经元（indirect spiny projection neurons，iSPNs）上的AMPARs，以及紧张性活动中间神经元（tonically active interneurons，TANs）的过度位相型放电。总之，iSPNs和TANs（即D2细胞）驱动了运动不能，而运动执行缺陷反映了D2细胞相对D1细胞的AMPARs的比例。最后，研究人员设计了一种毒蕈碱拮抗剂DART，证实该方法可用于多种靶标。（作者：黄希瑶)
参考文献：Science 2017;356:eaaj2161