现代观点
2017年08月号
医学进展

前列腺癌筛查:对目前证据的看法

作者:王敏骏

在美国,应用前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)来广泛筛查前列腺癌已有25年。然而,在完成了两项针对前列腺癌筛查有效性的主要研究之后,医学界就其有效性和收益危害比的看法还有分歧。
2012年,在两项基于PSA的筛查前列腺癌的主要随机对照试验——欧洲前列腺癌筛查随机研究(European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer,ERSPC)和前列腺、肺、结直肠和卵巢癌筛查试验(Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial,PLCO)的结果发表后,美国预防服务工作组(U.S. Preventive Services Task Force,USPSTF)推荐不进行基于PSA的前列腺癌的筛查。2012年指南已被应用到美国的一般男性人群(不包括特定的高风险人群,比如:已知BRCA突变的男性)。在随后的几年内,北美地区的其他组织和专业学会公布的指南推荐不对平均风险的男性进行基于PSA的筛查,或者推荐某种形式的医患共同决策(shared decision making)。例如,美国医师学会就推荐,应讨论筛查的收益和危害,只有当患者明确表达筛查意愿,才能进行筛查。
筛查的收益一般认为能降低前列腺特异性死亡率,大约每筛查1000位男性减少1例死亡(USPSTF:0例~1例/1000例筛查男性)。该比率来自于ERSPC研究结果,特别地,在随访13年内,前列腺癌特异性死亡率差异为1.3例死亡/1000例男性,以及在筛查组的男性中平均有2次PSA筛查。与之相反的是,PLCO研究未显示出前列腺癌特异性死亡率的降低;在一项最新的数据更新中,在中位15年随访后,与对照组相比,筛查组的相对危险度(risk ratio,RR)为1.04。有关PLCO研究结果是否可以作为反对PSA筛查有效性的证据,以及这个结果相对于ERSPC结果的权重是多少,已经被广泛争论。如果纯粹按照前列腺癌死亡例数来计算,并假设这两个试验的质量是一样的(USPSTF将两者均评价为中等质量),PLCO的研究占权重的1/3,而ERSPC研究占权重的2/3。主张PLCO权重应大幅度下调的主要原因是,对照组有“污染”,即在对照组男性中应用了PSA检测。根据PLCO的估计,在试验期内,包括筛查后阶段,对照组中大约有85%的男性经历了至少一次的PSA检测。
最近,PLCO研究的一个误解已经扩散:对照组的筛查较干预组更多。现在,已经明确这不是真的。此外,间接证据引人注目,尤其是,筛查组的前列腺癌发生率持续高于对照组,试验总体为11%,试验筛查期为27%,这表明该组患者接受更多、更早的筛查。另外,PSA筛查强度存在多种度量指标,在筛查阶段,筛查组男性接受大约平均5次检测,而对照组男性只接受3次检测。然而,这种“污染”水平可能大幅度降低了该试验的统计效能。因此,该阴性试验结果须视为提供了前列腺癌死亡率PSA筛查缺乏收益的有限证据,这与USPSTF证据强度评估结果一致。值得注意的一点是,在PSA筛查证实其有效性之前,在美国广泛推广PSA筛查使得开展随机试验出现了很多问题。对于接受一个未经证实同时希望获得未来临床试验支持的实践,这提供了一个具有警告性的经验教训。
像PLCO和ERSPC这样的大样本量试验是很难做的,两项试验不可能没有一点瑕疵。PLCO试验数据已经通过一个数据共享网站向所有研究人员开放,而ERSPC试验数据无法获得。这些数据已经被非PLCO试验的研究人员用来研究PLCO试验中的污染问题。ERSPC试验的一个问题(也被USPSTF所重视)是治疗组之间的不平衡,即便当肿瘤分期也应考虑在内时。这个问题已被ERSPC研究人员所记录和研究,后者认为这种不平衡不可能会导致筛查组患者的较低死亡率。例如,就像最近的一个评论宣称,如果ERSPC试验数据也可被广泛获取,那么会让外部研究人员们对ERSPC试验的治疗不平衡的潜在影响作出他们自己的分析。
当将这些因素都考虑在内,预计每筛查1000例男性(每人筛查数次,并随访10年~15年)可预防1例前列腺癌死亡,似乎是对证据的一个合理总结。
在任何情况下,确定PSA筛查是否有好处只是等式的一边。由治疗前列腺癌所引起的危害是常见的,推荐反对进行筛查来源于以下结论:危害可能超过任何可能的好处。值得注意的危害包括假阳性检测和随之的后遗症,比如:焦虑和诊断性检测(如:活检)的并发症。在这个方面,PSA筛查和其他癌症筛查方法是类似的。在危害方面将PSA筛查与其他筛查区分开来是在于对隐匿性、非致死性癌症过度诊断的程度,以及治疗这些癌症的标准治疗方案的副作用的发生频率和严重程度。已有证据显示,PSA筛查的出现已经造成了前列腺癌诊断的假流行。前列腺癌的发病率从PSA时代开始时(1987年和1988年)的约135例(每10万)上升到1991年至1993年间的平均220例(升高63%),并且到2009年持续在150例以上。ERSPC试验的数据表明,每筛查1000例男性约过度诊断35例,相当于每1个可避免的前列腺癌死亡病例存在27例的过度诊断病例。
USPSTF证据审查显示,在手术后1年~10年,根治性前列腺切除术可能引起尿失禁风险增加了20%,勃起障碍风险增加了30%。据估计,放疗可能引起勃起障碍风险增加了17%,同时还增加了肠道功能障碍的发生风险。主动监测是一种监测及延迟启动治愈性治疗方案的策略,它能降低过度诊断的危害,且能维持早期发现的收益。
对于判断收益和危害折衷点的另外一个考虑是,很多患者很早就出现危害,远早于收益出现时,且后者往往延迟数年才出现。因此,这就提出了一个问题,一个患者必须要等待多久才能体会到收益,从而能弥补已知的风险。最近发表的一项有关局部前列腺癌治疗的随机对照试验——前列腺癌检测和治疗(Prostate Testing for Cancer and Treatment,ProtecT)试验可以回答这个问题。1643例前列腺癌患者在经历一次PSA筛查并确诊前列腺癌后,被随机分配接受主动监测(主要是PSA监测),以及根治性前列腺切除术或放射治疗。在中位随访10年后,在所有三组患者中,前列腺癌特异性生存率约为99%,且组间无显著性差异(虽然因事件发生率低导致效能有限)。在10年的随访期中,主动监测组的55%男性患者接受了根治疗法。主动监测组患者的肿瘤转移进展比例(6%)较其他组(约3%)更高,差异在随访3年~4年内开始出现。然而,这种差异不会转化为前列腺癌死亡率的差异,即使在随访6年~7年之后。此外,由于转移进展的定义包括了无症状的疾病(定义为PSA水平高,>100ng/mL或基于单一的影像学研究),因此转移疾病终点的临床意义并不清楚。虽然ProtecT试验所留下的关于主动监测的相对优点的问题还无法回答,但其证实那些局灶性病变患者即使未立即接受治愈性手术治疗,其生存率也是非常高的,从而提示早期检测的任何收益可能要在很久之后的未来出现。相反,危害往往产生较早且持续存在,尤其是立即进行根治性前列腺切除或放射治疗。ProtecT试验还强调,很大一部分的主动监测的男性患者还是会在某个时间点接受治疗。
自从USPSTF指南公布后,PSA检查率已经下降了。最新版USPSTF推荐在2012年5月发表,其报告草案发表于2011年10月。从2010年到2013年,50岁~59岁的男性筛查率从33.2%下降至24.8%;60岁~74岁的男性筛查率从51.2%下降至43.6%。另外一项研究显示,同时期50岁以上的男性的筛查率也是下降的,从37.8%减少至30.8%。筛查率的降低还伴随着前列腺癌发病率的下降。来自SEER计划的数据显示,从2001年到2011年十年期间,前列腺癌发病率下降了约23%,随后2011年到2012年出现快速下降,约20%,而2012年至2013年期间,下降幅度减小(6%)。
因此,这些推荐构成了一个“天然实验”,反映出了PSA筛查模式的人群水平上的变化。然而,由于所获得的关键数据存在各种缺口和延迟,以及前列腺肿瘤进展需要很长时间,所以面临的挑战是如何尽可能快速且准确地分析这个实验内上述变化趋势对前列腺癌死亡率的影响。就像从20世纪80年代晚期到现在,美国人前列腺癌死亡率减少了约45%,经分析被认为与PSA筛查率升高之间存在潜在的相关性(由于越来越有效的全身治疗这一混杂因素的影响,该结果是模棱两可的),所以前列腺癌死亡率(和发病率)的任何未来的变化趋势都将被分析,确认其与PSA筛查减少趋势之间的相关性。
最近的一项SEER数据分析显示,从2005年到2013年,本质上在诊断时晚期病变(50岁~74岁之间的男性)的发生率没有任何变化,但更长时间之后可能会出现变化。展望未来,诊断时晚期病变的发生率可以作为预测死亡率变化的一种早期指标。然而,通过PSA筛查来早期发现可能会导致诊断男性前列腺癌,在这一时间点上没有任何远处病变的证据,但由于存在微转移,即使早期发现和接受治疗,随后还会出现明显的远处病变的临床表现。在这种情况下,筛查能降低晚期病变的发生率,但不会影响转移病变的发生率。然而,不幸的是,这些数据(有关转移病变的累积发生率)在SEER上还无法获得。由于美国全国性代表性数据可以获得,所以前列腺癌死亡率还是最可靠的终点指标。还要指出的是,从SEER的发病率到全国性死亡率还会滞后几年,而这会让实时趋势分析变得困难。
利用其他数据源来评估筛查率下降的效应是令人感兴趣的,因为前者可能在不久之后便可获得的。然而,这些数据源也可能产生很大的误解。随着筛查减少,预计隐匿性病例也会大幅减少,因为这些病例最可能在筛查时被发现。因此,晚期前列腺癌比例预期会有所升高,但这种增长并没有什么意义。
在25年后,常规基于PSA的筛查的有效性和可取性还不清楚,并且两项大型试验显示,其净收益可能很小,而危害已被证实,且是巨大的。在“首先不能有危害”原则下,放弃大规模筛查这一项公共卫生政策似乎是合理的,但应该继续研究如何降低PSA筛查的危害而同时维持收益。有专家建议,修改某些推荐,包括筛查不要太频繁(少于每年一次)和停止筛查那些PSA水平非常低的男性,这可能可以降低医疗成本和与假阳性检测相关的危害,而对筛查的收益影响很小。主动监测可以减轻过度治疗所带来的某些负担,但是其必须的周期性活检(如果这是监测策略的一个部分)、由延迟治疗所带来的焦虑和最终高比例接受手术或放疗——伴随着不良反应所引起的危害仍然还是很大的。目前迫切需要能减少由隐匿性疾病诊断相关负担的策略,通过起初不诊断,再结合将其准确地分类为不需要任何进一步随访或治疗,而还能保留对那些侵袭性疾病的男性患者的任何死亡率的收益。或许这就是最紧迫的研究挑战。
(作者:王敏骏)
参考文献:New England Journal of Medicine 2017;376:1285-1289

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