衰老与心血管疾病（由动脉中的炎性胆固醇斑块破裂引起）风险增加有关。这种联系的部分原因可能是基因突变在白细胞中引起了癌性改变。
衰老是动脉粥样硬化（胆固醇在动脉中累积形成斑块）的重要风险因素。当斑块发生炎症，斑块可出现破裂或侵蚀，从而导致血凝块封闭动脉引起心脏病发作或卒中。其中一个可能的驱动因素是克隆性造血（clonal haematopoiesis）：在衰老过程中，造血干细胞（haematopoietic stem cells，HSCs）发生突变，促进了血细胞群增殖，这些血细胞也携带这些突变（HSCs或其他早期血细胞前体形成遗传上不同的血细胞亚群）。克隆性造血这一现象如何驱动动脉粥样硬化的发生仍不清楚。美国波士顿大学医学院的Fuster概述了一条通路：小鼠Tet2基因的缺陷通过克隆性造血加速了动脉粥样硬化的发生。
2014年，一项研究（N Engl J Med 2014;371:2488-98）揭示，10%的超过70岁的人发生了可致克隆性造血的突变。最常见的突变发生在编码调控DNA分子修饰的蛋白质的基因（如TET2）中，或发生在编码信号转导调节因子的基因中。这些突变促进了HSCs的自我更新及携带突变的白细胞（单核细胞和中性粒细胞）的增殖。该研究发现，这些突变与白血病风险增加密切相关。但这些突变也与总死亡率增加有关，并且很大程度上反映了心脏病发作和卒中的增加。
TET2蛋白可使修饰形式的DNA碱基胞嘧啶被移除甲基原子团。因此，TET2缺陷可导致DNA甲基化增加，这改变了一系列参与肿瘤发生的基因的表达。Fuster打算采用克隆性造血小鼠模型在动脉粥样硬化中研究该蛋白的作用。他们将Tet2基因缺陷的骨髓细胞和野生型细胞以10%对90%的比例混合，以模拟老人中克隆性造血的环境。他们将这些细胞移植至小鼠（经基因工程改造易发生动脉粥样硬化，并且经辐照缺乏自身骨髓细胞）中。
如一项既往研究（Blood 2011;118:4509-18）所发现的，在上述小鼠的骨髓和血液中，Tet2基因缺陷的细胞生长水平超过野生型细胞，这表明发生了克隆性造血。虽然HSC自我更新水平增加，但白血病总数并未改变，携带Tet2基因突变的小鼠和人类中均观察到该现象。尽管如此，与仅抑制野生型细胞的小鼠相比，上述移植混合细胞的小鼠表现出动脉粥样硬化加速发生。
Fuster等人假设，这种加速可能源于特定免疫细胞亚群（称为巨噬细胞）的改变。这些细胞源自单核细胞，可摄取修饰形式的低密度脂蛋白（血液中胆固醇的主要携带者），并刺激动脉粥样硬化的动脉发生炎症。为验证这一理论，他们特异性地删除巨噬细胞的Tet2基因，结果再次出现了动脉粥样硬化加速发生。与早先的研究（Nature 2015;525:389-393）一致，当研究者在体外培育Tet2缺陷型巨噬细胞时，Fuster等人观察到促炎症的分泌蛋白的上调。但进一步的体内研究仅发现其中一种蛋白——IL-1β发挥了重要作用。
IL-1β最初是无活性的前体蛋白，在炎症小体（亚细胞结构）中通过半胱天冬酶-1切割被活化。炎症小体激活分为两步：第一步，IL-1β和编码炎症小体组分的基因的信使RNA生成增加；第二步，第二信号诱导炎症小体激活。Fuster等人发现，与对照组相比，Tet2缺陷型巨噬细胞的第一步水平增加。此外，当他们用ATP分子或胆固醇结晶（炎症小体激活的第二信号）处理这些细胞时，他们观察到半胱天冬酶-1激活及IL-1β分泌水平增加。
与上述结果一致，与野生型对照组相比，在移植混合细胞的小鼠中，血管内皮细胞中一种分子——P选择素（其表达由IL-1β调节）的水平增加。P选择素将单核细胞招募至动脉粥样硬化斑块，导致更多的巨噬细胞、炎症水平升高及最终斑块破裂。Fuster及其同事证实，与对照组小鼠相比，Tet2缺陷型巨噬细胞的小鼠单核细胞招募水平更高。最后，他们发现，在Tet2缺陷型小鼠中，炎症小体的抑制剂“废除”了IL-1β分泌增加和动脉粥样硬化。总之，这些数据证实，Tet2基因的突变（导致克隆性造血和巨噬细胞中IL-1β炎症小体激活）加速了动脉粥样硬化的发生。
有研究表明，白细胞数量的轻度增加与心血管疾病增加有关。在动脉粥样硬化小鼠模型中，细胞胆固醇累积诱导了HSC池和血细胞群的扩增，并促进了白细胞进入动脉粥样硬化斑块。这些研究均关注于过多的白细胞如何促进动脉粥样硬化。与之相反，Fuster等人的研究为未来的研究者提供了一个新的关注点：克隆性造血对巨噬细胞的影响，以及对其他造血干细胞的潜在影响。Fuster等人分析了炎症小体，但进一步对克隆性造血中涉及的Tet2基因和其他基因的突变进行研究，可能会揭示动脉粥样硬化中其他炎症通路。
Fuster等人研究的一大意义是，白血病和心血管疾病分享同一个致病机制：血细胞中异常的炎症反应。既往研究显示，这两种疾病中均产生了过多的血细胞，这一机制为动脉粥样硬化指向了数种潜在的治疗途径。在白血病中，抑制JAK激酶可减弱促炎的细胞信号转导蛋白质的生成，与之类似的方法或许可以治疗克隆性造血驱动的动脉粥样硬化。针对潜在基因突变的特定效应的靶向治疗（如Tet2缺陷病例中的脱甲基药物）可能具有疗效。
最后，用于治疗心血管疾病的药物（如降胆固醇的药物或抗血小板药物）很可能有益于因克隆性造血而被识别为高风险人群的疾病预防。因为细胞胆固醇和血小板激活的增加促进了炎症反应，这些药物可能具有抗炎特性，从而改善克隆性造血的不良效应。
(作者：黄希瑶)
参考文献：Nature 2017;543:45-47