普拉德•威利综合征 （Prader-Willi Syndrome，PWS）是染色体15（15q11-q13）的特定区域内，父系表达基因缺陷引起的印记基因疾病，其特征表现是发育迟缓、儿童期肥胖、智力障碍及新生儿肌张力减退。目前PWS治疗的方法是生长激素的药物干预，以及职业和行为疗法。
美国杜克大学的Jiang等研究人员研究发现一种小分子抑制剂在小鼠模型上可以显著改善PWS小鼠的生长和存活情况。常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2（euchromatic histone lysine N-methyltransferase 2，EHMT2；也称为G9a）的小分子抑制剂恢复了PWS相关基因的表达。
首先，研究人员对9157个小分子进行了基于细胞的高内涵筛选，即是否可以活化小核核糖核蛋白N多肽（small nuclear ribonucleoprotein N polypeptide，SNRPN）的表达。该多肽是PWS印记中心的控制基因。研究人员筛选出32个潜在的活性化合物，包括UNC0638和UNC0642，并进行了体外活性试验。
接着，Jiang等人在PWS患者源性细胞模型中研究了 EHMT2抑制剂是否能去抑制母体PWS相关基因的表达。研究发现，UNC0638和UNC0642均能在细胞模型中激活来自母体染色体的SNRPN的表达及核仁小RNA SNORD116的表达。
接着在小鼠PWS模型上，研究人员将出生后7天的PWS小鼠腹腔注射UNC0642，发现小鼠存活率提高、体重增加。值得注意的是，SNRPN的表达在肝和脑中均检测到，肝和脑在PWS病程中起到关键作用。更重要的是，这种小分子没有表现出毒副作用。此外，该小分子还能使6周龄的PWS小鼠体内的母体基因活化表达。
最后，研究人员研究了这两种化合物的作用机制。研究人员运用亚硫酸氢盐-基因组测序法联合染色质免疫沉淀和可接近性实验，发现化合物可以减少PWS印记中心的组蛋白H3的赖氨酸9的二甲基化，而不会改变DNA甲基化，这会导致印迹区中更加开放的染色质。
该研究证明了开发小分子进行PWS疾病表观遗传治疗的可行性，为今后进一步研究EHMT2抑制剂提供保障。（作者：包丽霞)
参考文献： Nature Reviews Drug Discovery 2017;16:85