2006年，高桥和山中报道了从成纤维细胞诱导多能干细胞研究的突破。十年后，《细胞》杂志编辑Joao Monteiro对山中伸弥（Shinya Yamanaka）和Hans Schöler进行了采访。

Joao Monteiro：Hans，我重读了2006年的这篇文章，以及您的评论。您能否能介绍一下当一个新的概念被引入时，而且您也认为此概念比较重要，会引发一些思考和对未知领域的探索，以及打破常规式的固定思维，您作为权威杂志的审稿人是如何来处理的呢？
Hans Schöler：作为《细胞》杂志评审人的一大好处是，可以阅读其他评审人的评论。当所有评审人都能证明该文章使读者受益时，也需要一致的表态。一篇文章在发表之前会经历多方面的审核过程。但也有失误的地方，如干细胞领域在2004年和2005年曾发表过两篇文章，之后发现数据造假。山中的文章是在那之后才投稿到我们这里的。我想三位评审人，也包括我在内，都非常确信他的文章对干细胞领域的研究会给读者带来益处。同行领域的研究者也会认可此研究的重要性。
我们可能从来都没有想到过：转录因子的混合物能够实现细胞重编程。我总是认为，你还需要染色质重塑因子和所有其他事物来组合在一起。而仅仅采用四种转录因子的混合物是令人难以置信的。我们需要大量的对照来强化这些结果。令人欣慰的是，半年后，三家实验室（包括Konrad Hochedlinger、Rudolf Jaenisch和Shinya Yamanakas的实验室）均验证了数据结果的可靠性，仅仅半年，整个干细胞领域的研究人员都信服了。
JM：Shinya，很多科学家会对无数分子的组合进行实验，从而找出诱导多潜能细胞的因子，而您仅仅高度选择了24种候选分子，您为何会采用如此大胆的方法？
Shinya Yamanaka：事实上，我们的确有计划开展更大规模的文库筛选。我们从胚胎干细胞和睾丸分离了cDNA文库。我们开发了一套高灵敏度的检测方法来进行文库筛选。不过，在开展大规模的筛选前，我们打算进行较小规模的实践。当时，我们已经发现了30种或40种在胚胎干细胞中发挥重要功能的cDNAs。令我们惊讶的是，在24种因子中，我们就找到了答案：四种因子的混合物。我们无需进行大规模的cDNA文库筛选了。
JM：这真是非常有趣。您认为2006年的这篇文章带来的重大贡献是什么？
SY：我们的研究是受Harold Weintraub的发现所启发。Harold Weintraub的研究显示，单个因子MyoD可将成纤维细胞转化为肌肉细胞，这也就是所谓的“主基因”（master gene）。在那之后，许多其他科学家也尝试在其他组织或器官中寻找“主基因”，但很多都失败了。我们似乎遗忘了主要转录因子（master transcription factors），但在我们发表了2006年的那篇文章后，这一概念再次被提出来。不是一种转录因子，而是多种转录因子的组合，我认为，这是一个非常重要的概念。许多科学家开始尝试寻找转录因子的组合，来将一种细胞类型转变为另一种细胞类型。Marius Wernig的研究显示，转录因子的混合物可将成纤维细胞转化为神经细胞。Deepak Srivastava确认了另一种转录因子的组合，可将成纤维细胞转化为心脏细胞。我想，我们的诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）的发现是一个很好的触发器。
HS：我完全同意。山中的文章打开了许多研究者的视野。在众多科学家的努力下，我们最终能够化学转化细胞，甚至可以设想通过重编程来延缓衰老或治疗退行性疾病。我认为，我们在未来也将听到许多有关体外重编程的研究发现。
JM：您认为重编程这项技术的临床应用是什么呢？
SY：iPS细胞有两种医学用途：再生医学与药物发现。过去十年，再生医学取得了令人瞩目的进步，比我十年前预想的更快。事实上，2年前，Masayo Takahashi已经开展了一项临床试验。迄今为止，仅有一例患者，但这例患者表现出的效果非常好。我们打算将这项试验扩展至更多患者。我们对该例患者进行了自体iPS细胞移植，但整个过程花费昂贵。从患者自身细胞制造iPS细胞、转移来源细胞（original cells）、进行严格的质量控制的检查花费了一年左右的时间。自体移植成本高，且时间太长。现在，我们打算做异体移植。我们从HLA纯合子供体获得了iPS细胞库。我们在日本人群中从具有最常见HLA单倍型的HLA纯合子供体获得了iPS细胞系。出人意料的是，仅仅一个HLA纯合子供体就可以覆盖17%的日本人群，所以我认为，这是未来前进的方向，因为它不仅可以降低成本，而且还可以缩短治疗时间。我认为，其他应用也将跟上，例如其他类型的移植、帕金森病、心脏病等。我们正处于非常关键的临界点。
HS：是的，我们可用iPSC技术所做的另一件事就是更好地理解疾病。多篇报道称，你可以在平皿中重现一种疾病的多个方面。例如，将该技术与类器官技术结合，你甚至可以进一步拓宽视野。另外，CRISPR技术的进步可以让我们的实验做得更快。现在，全世界都在将iPSC技术应用到药物筛选上。你不仅可用这一技术理解疾病，还可以影响疾病（如帕金森病）的某些通路。与动物模型相比，iPSC技术与患者更为接近。当然，这两者都是重要的，不过，我们因为iPSC技术而更加靠近人类疾病。
SY：是的，我完全同意Hans的观点。当我们谈论iPS细胞时，许多非专业人员和媒体记者倾向于将iPS细胞与再生医学联系起来。这确实是一项重要的应用，但我不得不说，其他应用（包括用患者iPS细胞建立疾病模型及进行药物发现）至少是与再生医学同等重要的。我们在这些应用方面也花费了大量时间进行研究。例如，我们从许多罕见病患者中获得了iPSCs。如果没有iPSCs，这些患者可能会有一种被遗弃感，因为很少有研究关注这些罕见病。不过，现在我们可以从每个个体患者那里获得iPSCs，我们有了研究任何疾病的工具。我们可以开展老药新用的研究。我们尝试研究现有的药物，而不是筛选新的化合物。事实上，我们确实发现了许多老药的新适应症。这可以降低药物开发的成本，也可以缩短临床试验所需的时间。我们希望通过这类研究，帮助许多患有罕见的单基因疾病的患者。
HS：另外一个要点是，iPSC技术可以帮助我们理解重编程是如何发生的。当Keith Campbell和Ian Wilmut发表有关多利羊的文章时，我完全被吸引住了，之后，若山照彦和其他人又在小鼠中进行了类似研究。我想要知道将体细胞核植入卵母细胞是如何产生羊、小鼠和其他动物的。我们现在知道，细胞核移植至卵母细胞的重编程与成熟细胞中的重编程不是完全相同的。两者之间存在明显差异。iPSC技术则可以帮助我们理解如何将成熟细胞（如成纤维细胞）转化为多潜能细胞。如果你制造了嵌合体，进行细胞聚集实验，事实上，你可以获得一只完整的小鼠。这是我所知道的最不可思议的实验之一，你有一平皿成纤维细胞，通过iPSC技术转化为多潜能细胞，就可以获得一只小鼠。这是基础科学家，包括我在内，正在想要理解的东西。这一由山中伸弥开发的技术可以帮助我们按照这些方法进行研究，但许多实验室仍试图理解其中的机制。
SY：是的，那是非常引人注目的实验！我认为，细胞比我们以往预期的更加灵活。这令我想起了一个要点：伦理问题。当我们尝试制造iPS细胞时，我们的目的之一是以此克服在研究中使用人类胚胎细胞带来的伦理问题。在有了iPSCs后，我们确实克服了这一伦理问题，但我想我们又面临了新的伦理问题。例如，我们可以从iPSCs制造精子和卵母细胞。利用皮肤细胞或血细胞，我们可以通过iPS细胞制造精子或卵母细胞，或者制造活体小鼠。而且，通过将人iPS细胞注射至猪或其他大型动物，至少在理论上可以制造人类器官，如人肾脏或人胰腺。这类研究的科学家工作得非常努力，我们离实现制造人类器官越来越接近。然而，现在的问题是，社会大众是否已经准备好接受这种进展。我们真的需要关注并讨论所有新技术（包括iPS细胞）的伦理意义。
HS：就这些伦理问题，我们曾在德国进行过非常严肃的讨论。新的技术可以让我们开展之前难以进行的实验。在德国，我们仍不被允许获得人胚胎干细胞。我们只能进口2007年前建立的胚胎干细胞系。如果我们想要对胚胎干细胞进行研究，我们也不得不提交申请，解释为何要对其进行研究。这一过程非常耗时。不过，如果是iPS细胞的话，我们无需提交申请。围绕现在是否可以用这些细胞进行生殖，也进行了许多讨论。你能否就把两个iPS细胞系当作父亲和母亲，为得到卵母细胞和精子铺平道路？国际干细胞研究协会（International Society for Stem Cell Research，ISCCR）也讨论过这些问题。其他团体也对此进行了讨论。提出这些问题，以及让社会大众参与这些讨论，都是非常重要的。
JM：有什么其他方法可以将这些讨论延伸到科学界之外，让更多实际上因此技术受益的一般民众加入讨论？
HS：在德国，国家伦理委员会对这些问题进行讨论。不同教会、政治家、哲学家和伦理学家的成员参与了这些讨论。德国国家科学院及各州学院也参与了讨论。就应该做的和不应该做的，我们发表了一些论文。
SY：一个重要的问题是，为了促进此类讨论，科学家真的需要尽可能地公开透明。同时，我们又常常面对科学家之间非常激烈的竞赛，在发表前我们什么也不能暴露。我们面临这样一种困境，公开透明的同时还要保护仍在进行中的研究。
HS：是的，整个领域都竞争激烈。
JM：你们有想象过自己10年后的样子吗？
SY：目前，我有两个角色。一个是京都大学iPS细胞研究所（Center for iPS Cell Research and Application）的主管。我们研究所有着共同的目标。我们研究所有超过500名成员，但我们共同的目标都是将iPS细胞带向患者。在这一角色中，我是纯粹的科学家。我更像是经理，帮助其他科学家推进研究。在未来10年内，我真的想要推动这个研究所，让更多科学家可以真正实现采用iPS细胞的新治疗。我的另一个角色是旧金山格拉斯通研究所的科学家。我正在研究与iPS细胞不同的东西。除了iPS细胞的医学应用外，我也真的想要推动这一新科学的进展。这是我未来10年或20年的目标或梦想。
HS：是的，我也扮演了互补性的角色。我在德国马克斯•普朗克学会担任主管，这可以让我做基础研究。同时，在（德国）巴伐利亚州的支持下，我在（德国）慕尼黑建立了一个研究所，我们尝试采用iPS技术进行药物筛选。这是我未来将继续研究的领域。
 (作者：黄希瑶)
参考文献：Cell 2016;166:1356-1359