肥胖发生率的升高将对医疗卫生系统产生比预想更重的负担，这是由于肥胖是诱发癌症的一种主要风险。肥胖患者发生胰腺导管腺癌的风险大幅升高，而这是引起死亡的第四大癌症。癌症的一个特征是炎性微环境的存在，但是肥胖患者周围的结缔组织（基质）中的改变是如何导致癌症发生和进展的，目前还知之甚少。美国哈佛大学医学院的Incio等人在《癌症发现》期刊上发文，报道了癌细胞周围微环境中的脂肪细胞是如何促进癌症的发生和进展的，研究体系包括小鼠和人。
胰腺肿瘤的形成涉及组织结构明显变形，这是由含消化酶的腺泡细胞的破坏、免疫细胞组织浸润、强烈的纤维化反应（肿瘤周围形成过多结缔组织和胶原蛋白）、细胞外基质材料高于正常水平的沉积等造成的。肥胖的癌症患者的病灶通常与增加的脂肪细胞有关，然而这些脂肪细胞在胰腺癌中的作用目前尚不清楚。
Incio等人研究发现，在小鼠中，脂肪细胞、免疫细胞和胰腺星形细胞通过IL-1β蛋白和AT1血管紧张素受体发送信号来驱动中性粒细胞迁移至肿瘤微环境。这增加了胰腺癌微环境中的炎性反应和纤维化反应，导致胰腺癌患者对化疗反应差，预后差。
在肥胖小鼠中，肿瘤周围微环境中脂肪细胞的数量和大小均增加，部分原因是肿瘤侵入了周围的白色脂肪组织。研究人员观察到，富含脂肪细胞或邻近脂肪组织的肿瘤区域发生了大量的纤维化反应。这些结果表明，肥胖的胰腺癌患者中脂肪组织的一个特征是纤维化，脂肪细胞附近细胞外基质胶原蛋白的累积是肥胖的一个明显特征。研究人员发现，脂肪组织浸润肿瘤微环境与患者较差的预后和化疗反应有关。
研究人员强调，胰腺癌患者中，肥胖相关的脂肪细胞累积增加了纤维化，促进了肿瘤进展，阻碍了化疗药物递送和有效性。研究人员对给定的小鼠肿瘤区域进行了检查，结果发现，肥胖小鼠的血管灌注率显著下降。为确认阻碍血管灌注是否是造成化疗药物递送无效的原因，研究人员测定了小鼠对化疗药物5-氟尿嘧啶的吸收情况。结果发现，肥胖小鼠肿瘤的5-氟尿嘧啶摄入量显著低于非肥胖小鼠的肿瘤，从而降低了化疗疗效。
慢性纤维化被认为在增强肿瘤生长和阻碍药物递送环节发挥了关键作用。然而，在之前的研究中，使用纤维化抑制剂或基因突变来抑制慢性纤维化进程，却增强了免疫抑制作用，加速了肿瘤的生长，降低了生存率，表明肿瘤基质或许能限制肿瘤的生长。
与之前的研究不同，Incio等人发现，抑制小鼠主要的促纤维化的AT1信号通路可以抑制肿瘤进展。研究人员提出，在这一背景下，中性粒细胞迁移至肿瘤组织及IL-1β的产生是调节肿瘤生长的主要因子，而由血压降低引起的血管灌注改变也在其中起到了次要作用。研究人员通过抗体疗法将肿瘤微环境中的中性粒细胞耗尽或阻断IL-1β的活性之后，免疫抑制的微环境发生了重塑，胰腺癌进展减低。在实验中，研究人员靶向作用于小鼠AT1信号通路后，其下游过程（如上皮细胞-间充质转化或脂肪细胞分化）或许也会受到影响，这些过程可能与肥胖相关的肿瘤进展有关。
虽然研究人员将纤维化反应与肿瘤的大小相关联，但是并不能判断是先发生纤维化反应还是先发生肿瘤生长，这是因为肿瘤进展减低最终也会导致免疫细胞浸润至肿瘤组织并减少纤维化。无论如何，这些结果表明需要进一步对纤维化在胰腺癌的发生和进展中的作用进行评价，尤其是在肥胖患者中。
机械力诱导的细胞的改变越来越被认为在多种疾病中发挥作用。细胞内外应力的稳态平衡可以调节细胞的凋亡、细胞增殖、黏附和迁移，应力稳态的下调会导致机体对癌症的易感性增强。此外，肿瘤微环境中的实体组织成分产生的压力会挤压血管，导致肿瘤血管灌注变差。
Incio等研究人员使用AT1阻断剂-氯沙坦减少了对细胞的机械应力，减低了小鼠胰腺肿瘤的生长。胰腺癌中抑制对细胞的机械力或许可为未来临床治疗提供进一步线索。通过降低基质硬度使肿瘤细胞外基质正常化或许是一种比直接去除基质组分更加有效和安全的治疗方法。
脂肪细胞与干细胞调节之间的联系是另一个关键问题。成熟的白色脂肪组织会通过分泌信号蛋白来对营养和激素信息进行应答。研究指出，白色脂肪组织在组织再生和干细胞调节中发挥作用，因而脂肪细胞可以在肿瘤进展中发挥重要作用。间充质干细胞或基质干细胞在脂肪细胞生成过程中发挥了巨大作用。机械应力也是某些干细胞群扩增的驱动因子。
胰腺中脂肪细胞的起源是一个非常有趣的研究方向。这些脂肪细胞的命运和表型是怎么样的，是来自于白色脂肪还是棕色脂肪，它们分泌的成分的类型是什么样的？其他值得研究的问题包括脂肪细胞衍生的信号在募集和极化免疫细胞分化过程中的作用；在肿瘤形成过程中脂肪细胞侵入的功能；在肥胖患者中能量代谢紊乱的影响等等。
Incio等人的研究提供了一种可能的细胞层面和分子层面的解释，即脂肪细胞与促炎症和促纤维化的肿瘤微环境之间的相互作用的增加会加速肿瘤的进展及妨碍治疗。靶向作用于全身肿瘤相关的中性粒细胞、胰腺星形细胞或者脂肪细胞，且不对机体功能产生损伤的治疗策略是否可行？只有时间才能验证靶向作用于IL-1β或中性粒细胞能否成为一种成功治疗胰腺癌的方法。与此同时，最好的预防措施是健康饮食和积极锻炼。
(作者：包丽霞)
参考文献：Nature 2016;536:157-158