几十年来，儿科的临床医师经常会面临这样的问题：发热儿童是否发生了感染？是细菌感染还是病毒感染？需要使用抗生素治疗吗？这些问题在发现菌血症后变得更加复杂。在1973年～1974年期间，Teele等人从600例发热38.3℃以上的不足2岁的儿童身上获得了血液培养物，发现19例（3.2%）患儿血液里有病原菌。其中15例患儿发生肺炎链球菌感染，2例发生乙型流感嗜血杆菌感染。研究发现，体温超过38.9℃、白细胞数超过15000/μL 的患儿，发生菌血症的风险为8%～10%。在之后的三十年间，关注的焦点是确定如何识别出这类患儿；如何通过多种临床评分或实验室检查（如C反应蛋白、红细胞沉降率等）来区分低风险和高风险的菌血症患儿；患儿是否需要进行抗生素治疗。
上个世纪80年代末，自引入结合型流感嗜血杆菌疫苗后，菌血症和脑膜炎患儿的数量明显下降；到了90年代，在引入肺炎球菌疫苗接种后，患儿数量进一步减少。在上述两种疫苗接种前，全美每年约2万例儿童被诊断患有脑膜炎和其他严重的细菌性感染（如会厌炎）。2015年，全美只有不到500例儿童被诊断为侵袭性乙型流感嗜血杆菌感染或侵袭性肺炎链球菌感染。
与此同时，大龄儿童中侵袭性疾病的发病率正在下降，人们的关注焦点转向严重细菌感染（serious bacterial infection，SBI）的年龄小于90天的婴儿，这些SBI包括脑膜炎、败血症和尿路感染。许多年龄小于30天的发热婴儿被送往急诊，常常在完成血培养、尿培养和腰椎穿刺后接受入院治疗。他们中大多数接受了抗生素治疗。在这个年龄组，大约5%～8%的被送往急救室的发热婴儿有严重细菌感染。对于年龄超过30天的婴幼儿，管理方式会有所不同，临床上采用了多种方法帮助医生区分高风险与低风险SBI儿童，帮助决定是否从急诊出院回家，以及是否需要进行抗生素治疗。然而，门诊中的这些情境并不与急诊完全相同，门诊中几乎很少有SBI儿童被“漏诊”。虽然数据并不确定，但是似乎被送往急诊的婴儿比门诊婴儿有更高的SBI风险，对急诊患儿进行随访可能更加困难，迫切需要其他临床方法来解决这个问题。
在长达50年的有关发热婴儿和儿童评价的讨论中，最近有了重要的进展：遗传学可能有助于对发热儿童进行评价。特别地，当各种临床评分或实验室检查无法确定患儿是细菌感染还是病毒感染时，RNA表达谱能否区分是何种感染？儿童的年龄不同，问题也是不同的。对于年龄更小的婴儿，实验室检查的目的是排除SBI，具有极高的确定性（高灵敏度）；对于较年长的儿童，SBI发生风险是非常低的，实验室检查的目的是区分是细菌感染还是病毒感染，所以临床医生不必开具抗生素，由于抗生素耐药的问题，越来越多的医生考虑不开具抗生素。
美国密歇根儿童医院的Mahajan等人评估了RNA生物特征与细菌感染之间的联系，随机选取了279例年龄在60天以下的发热婴儿，其中89例婴儿发生细菌感染（包括32例菌血症婴儿和58例尿路感染婴儿），另外190例未发生细菌感染，19例为无发热症状的健康婴儿。研究人员确认了66个基因，可用于区分婴儿是否有细菌感染。在验证试验集中，灵敏度为87%（95% CI：73%～95%），特异度为89% （95% CI：81%～93%）。在菌血症婴儿中，灵敏度为 94%（95% CI：70%～100%），特异度为95%（95% CI：88%～98%）。研究人员指出研究存在局限性：方便抽样；并非所有患者都进行了病毒检测；检测是在中心实验室对冷冻批样品中进行的。
英国伦敦帝国学院的Herberg等人运用基因芯片技术测量RNA表达情况，并确定是否可在370例儿童（中位年龄为约18个月）中用于区分细菌感染和病毒感染。其中86例儿童确认细菌感染，120例确认病毒感染，175例未确认感染类型。研究人员确认了2个转录本的RNA生物特征，可用于区分细菌感染和病毒感染。在验证集中，灵敏度为100%（95% CI：100%～100%），特异度为96.4%（95% CI：89.3%～100%）。该研究也存在局限性：使用了病例对照设计，许多病例是高度敏感（high acuity）的疾病，所以实际的细菌感染或病毒感染的儿童数并不能反映临床实践中的感染率。此外，感染类型谱可能与实践中的情况并不一样。虽然如此，但如果2个转录本的生物特征在之后的研究中被证实是稳健的，那么或许可以被开发为近实时的临床检测。
这两项初步研究的结果给出了“本票”（promissory notes）（未来可被兑现的票据）。RNA测序和其他RNA定量技术正处于开发和临床应用评价的早期阶段。此外，还有其他“本票”，例如，使用C反应蛋白来区分儿童是高风险还是低风险儿童，以及快速诊断试验确认病毒感染的可用性。随着结合疫苗的接种，SBI患病率发生大幅下降，使得临床决策变得更加困难——像在更大的稻草堆中寻找更细小的针头一样非常困难，尤其是对于年幼婴儿。不过，如果Mahajan与Herberg的两项研究报告的前景在其他更加严谨的研究中得到了重复和完善，并得以实现，或许这些研究进展在未来可降低发病率和死亡率，以及降低医疗成本。或许在不久的将来，发热儿童的父母可以在家里进行实验室检查，打电话给医生，交互地决定儿童是否需要进行进一步评价。
(作者：包丽霞)
参考文献：Journal of the American Medical Association 2016;316:824-825