一个实验性癌症疗法面临着巨大挫败，一个意外的并发症在大约一年的时间内使7人死亡，其中5例死亡发生在一项临床试验中。位于华盛顿州西雅图的Juno Therapeutics公司暂停了该项试验，并积极寻找关于患者发生致死性脑水肿的原因。其他地区的研究者正努力避免波及这一争取2017年药物批准的突破性疗法。
“我们不知道为何现在出现了这个问题”，费城儿童医院的小儿肿瘤学家Stephan Grupp这样说。在数项试验中，他已利用这种实验性方法治疗了超过100位儿童，即将患者自身的免疫细胞进行基因工程改造来对抗癌症，而且未出现上述Juno临床试验中导致死亡的液体积聚——脑水肿。Grupp及其他研究人员推测原因可能在于特定产品和患者人群，而非总体策略本身。然而，大家仍不知道真实原因是什么。Grupp承认脑水肿并不在“所有人的雷达上”，大家均未注意到或考虑过脑水肿。公司官员谢绝对此事评论，仅表示他们正在调查。
已有数百名晚期白血病患者接受嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞治疗，这些患者从儿童到老人都有。许多患者已经战胜癌症多年，该疗法成为了癌症免疫治疗的一员。医生们正在尝试用CAR-T疗法治疗实体瘤（如肺癌）。
像其他癌症免疫疗法一样，CAR-T疗法会过度刺激免疫系统，诱导失控的免疫细胞增殖，从而导致重要器官衰竭。第一个接受这种CAR-T疗法的是一名患有白血病的6岁小女孩，她差点死于这种疗法。“医学界意识到，这对患者和该疗法都是巨大的威胁”，并设法寻找药物来对此进行管理，Crystal Mackall这样说，Mackall在斯坦福大学主持和领导癌症免疫学和免疫治疗项目。这种疗法还有神经学方面的风险，包括混乱、谵妄、惊厥发作及暂时性失语，但这些都不是致命的。
Juno公司报告，第一例死亡发生在一年前，但并未敲响警钟。2016年7月，Juno公司披露了另一项急性白血病试验的3例死亡。Juno指出，这些死亡可能是由患者同时服用的化疗药物——氟达拉滨造成的。Juno在治疗方案中删除了氟达拉滨，美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）允许试验重新开始。
然而，2016年11月，在同一项临床试验中，脑水肿又夺去了2名患者的生命，该试验被再次暂停。该公司和FDA尚未披露更多信息，包括接受治疗的患者总数。在美国血液协会（American Society of Hematology，ASH）的2016年年度会议上，Juno报告了第7例脑水肿致死病例。
Mackall和其他研究人员想弄清楚，脑水肿是已经被医生记录的脑部问题的一个极端版本，还是其他什么东西。不管怎样，原因可能在于Juno临床试验中的一个或数个特定特性。例如，绝大部分死亡发生在患有急性白血病的成年人中；该病患者似乎出现了更多的CAR-T治疗副作用，其中部分原因是，T细胞因某些未知原因而更快地增殖。这提高了疗效，也带来了风险。其它的变量包括年龄（儿童的副作用更少）和CAR-T治疗前给予的化疗。
最后，也可能是CAR-T细胞本身设计的原因。所有试验均包含了一个“协同刺激分子”，来刺激细胞增殖。发生在Juno临床试验中的5例死亡中均采用了一种被称为CD28的分子。该公司另外一项发生两例脑水肿死亡的临床试验采用了称之为4-1BB的分子。然而，在诺华公司开展的急性白血病试验中也采用了4-1BB分子，但是并未报告脑水肿问题。
另一家坐落于加州圣塔莫尼卡的公司Kite Pharma采用了CD28，但用来治疗晚期淋巴瘤成年患者，而非白血病。Kite和诺华公司计划2017年申请FDA批准。
更好的动物模型有助于破解这个难题。最受欢迎的CAR-T治疗模型是小鼠模型，但并未成功预测神经毒性。2016年12月，西雅图儿童研究所的一个团队在ASH会议上报告，他们已在恒河猴上试验了CAR-T治疗，这些恒河猴表现出了反常行为和震颤，表明存在神经病学效应。
“这显然是发人深省的”，Machall在谈及Juno临床试验中的死亡时这样说。“我住着、吃着并呼吸着”该疗法，“你认为你了解它”。然而，她指出，所有的癌症药物都伴随着风险，鉴于该病的严重程度，这是患者、医生和药物监管者一般都接受的一点。Machall说，“让我们在这里去除天花乱坠的宣传：这是一种新疗法，并且前途无量”，“但我们还需要做出很多努力来彻底了解它”。
(作者：包丽霞)
参考文献：Science 2016;354:1211