健康预期寿命是在群体水平上，研究成本效益的临床终点指标，可用于预测个体患者健康水平。本文解释了如何将临床试验结果转化为患者预期寿命的增加。基于妇女健康研究（Women’s Health Study）的数据，本文以阿司匹林为例，阐明了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用。

一种药物随机试验的治疗效果通常体现为在一固定时间段（如5年或10年）内预防一种不良疾病事件发生的数量。然而，对于患者来说，尽管进行了治疗，但许多疾病的进展是慢性的，如糖尿病肾病、恶性肿瘤、骨质疏松症和动脉粥样硬化。在这些情况下，治疗的目的不是以预防为主，而是以延缓症状为主。
 健康预期寿命是在群体水平上，研究成本效益的临床终点指标，可用于预测个体患者的健康水平。本文解释了如何将临床试验结果转化为患者预期寿命的增加。基于妇女健康研究（Women’s Health Study）的数据，本文以阿司匹林为例，阐明了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用。
寿命预测模型
传统意义上，个体患者疾病风险的预测模型受限于原始研究的随访时间（如5或10年）。在一些研究中，大多数研究参与者可能在随访结束之前便达到了终点，传统的统计模型可满足寿命预测。然而，通常情况下，研究参与者的剩余预期寿命比研究的随访持续时间要长很多。许多参与者在研究结束时仍然健康且存活。超出原始研究随访时间通常是不准确的。因此，与传统生存模型相比，新的寿命模型采用年龄（而非随访时间）作为基础时间尺度，参与者需要考虑其进入研究时的年龄及退出研究的年龄。这分别称为左截断和右删失。研究者从参与者进入研究的年龄到删失或疾病事件发生的年龄这一时间段内为生存模型收集数据。因此，寿命模型的预测不受研究随访时间的限制，而受限于参与者年龄的分布。老年患者的观察结果对于稳定的长期预测是必需的。
竞争风险
竞争风险是指不发生疾病而发生竞争事件，如除关注的疾病结局之外其他原因引起的死亡。在传统的生存分析中，通过患者删失来处理竞争事件。然而，这种类型的删失通常是非随机的，因为竞争事件和疾病不是独立发生的，两者具有共同的风险因素。例如，吸烟是心血管疾病事件和非心血管疾病死亡的共同危险因素。在这种情况下，如未考虑竞争风险则可导致关于风险因素和治疗的相对效应的错误结论以及导致高估疾病累积发病率。传统的生存分析不能解释风险人群逐渐下降的原因。然而，人群不会因其他原因死亡的假设从长期来看变得越来越不合适。因此，竞争风险的调整对于预测疾病终生风险至关重要。
竞争风险调整的寿命预测模型
对于寿命预测，需要将竞争风险的调整和基于年龄的时间轴结合在一起。关于这种模型，一个众所周知的例子是JBS3计算器（www.jbs3risk.com）。为达到这一目的，改编自Fine-Gray模型的方法可用于标准统计软件。这样的风险评分由针对关注事件和竞争事件的独立的原因特异性模型组成。与任何预测模型一样，预测变量的数量被建议进行限制，并选择现成的患者特征来优化临床实践中的易操作性。同一组变量可用于关注事件和竞争事件的预测。这是因为去掉一个变量会导致信息缺失。治疗效果的协变量应被纳入基于试验数据集的模型中。
无病预期寿命的评估
竞争风险调整的寿命预测模型可用来构建用于评估个体患者无病生存率的寿命表。该寿命表从个体的当前年龄开始，并按任意年龄段细分。对于每个年龄段，寿命表包含以下概率：①累积生存率（et）：个体在当前年龄时健康和存活的概率；②at：已知至年龄段t开始时的无病生存率，年龄段t期间出现疾病事件的概率；③bt：已知至年龄段t开始时的无病生存率，年龄段t期间出现竞争事件的概率。
真实数据实例：阿司匹林
阿司匹林可在心血管疾病的一级预防中发挥作用。与其他预防心血管疾病的治疗类似，阿司匹林被认为在心血管疾病未来10年高危人群中最为有效，这是因为在高危患者中，需要治疗（needed to treat，NNT）的病例数通常较低。由于年龄是10年心血管疾病风险的最重要决定因素，阿司匹林被认为在老年患者（> 65岁）中是最有效的。然而，年龄也是非心血管原因死亡的最重要决定因素。在这种情况下，非心血管原因死亡可能出现在心血管疾病事件发生之前，因此须将其考虑为竞争风险。这是因为非心血管原因死亡的患者根本不可能从阿司匹林中获益，即使他们的10年心血管疾病风险较高。因此，阿司匹林治疗是一个经典的例子，医生在评估个体患者的治疗效果时需要考虑到竞争风险。
为阐明这些概念，荷兰乌得勒支大学医学中心的Jannick A N Dorresteijn等人基于妇女健康研究的数据开发了竞争风险调整的寿命模型。该研究是一项随机试验，旨在评估100 mg阿司匹林每隔一日给药相比安慰剂在45岁以上最初健康的女性中的效果。研究人员使用了27 939名提供基线血浆样品的参与者的数据。在平均随访10.1年后，发生主要终点的危险比（hazard ratio，HR）为0.91（95% CI：0.80～1.03），支持阿司匹林的应用。竞争结局定义为心血管疾病（心肌梗死、卒中或心血管死亡）和非心血管疾病死亡。除阿司匹林治疗外，数种心血管风险因素被指定为预测因素：吸烟、糖尿病、收缩压和非高密度脂蛋白胆固醇水平。由于在妇女健康研究中高龄老年人的观察结果较为有限，因此研究人员在85岁截断了寿命预测。
寿命预测模型的验证
由于寿命模型预测的生存期远远超过研究数据的持续时间，因此通常不可能验证长期预测结果的准确性。然而，妇女健康研究却是一个例外。研究的随机治疗期结束后，受试者被邀请进行进一步的观察性随访，总随访时间达17.5年。因为研究人员只使用了前10.1年的随访数据进行模型开发，这使研究人员能够进行验证。校准曲线显示，模型的长期生存概率与实际（观察）的Kaplan-Meier生存概率非常匹配。这些结果表明，至少在这个例子中，证实了寿命预测模型的可靠性。
其他考虑
尽管最好的治疗效果出现在较年轻的患者中，但这是以更长的持续治疗时间为代价的（也就是在剩余的寿命中持续治疗）。为了更好地比较治疗效果，可能仍须考虑将治疗持续时间标准化。例如，该模型可被截断，用来预测未来10年中无病预期寿命的平均增长。虽然一些人可能对寿命预测具有深刻见解，但其他人可能会因短期效应（即在不久的将来保持良好的健康状况）而感到更有动力。
此外，该实例并未考虑风险因素水平随时间发生的变化，如年龄相关的血压和胆固醇浓度的变化。这些生物标志物的剧烈变化通常在首次心血管疾病事件发生前不会被观察到。这在其他治疗情况下可能不同，其他治疗情况下可能需要更新风险因素。
在该实例中，基于随机试验数据，对阿司匹林的效果进行了建模。由于85岁以上妇女的观察数量有限，因此寿命预测截断在85岁。这是随机试验经常遇到的短板，因为严格的入组标准而将老年患者排除在外。此外，模型预测仅适用于符合入组标准的患者。不过，观察性队列研究（通常招募更多的异质性患者群体）或许也可用于开发竞争风险调整的寿命模型。 也可以基于一些试验的荟萃分析，进行关于治疗相对效果的假设，并将其添加到模型系数中。
(作者：贺利军)
参考文献：British Medical Journal 2016;　352:i1548