年龄增长是癌症的危险因素，DNA损伤随时间积累将年龄与癌症风险联系起来：癌前细胞突变数量的增加提高了细胞转化的概率。此外，免疫系统中与年龄相关的改变能降低适应性免疫，以及导致促肿瘤生成的炎性微环境，这些可能加速老年患者肿瘤进展及造成不良预后。
约50%的黑色素瘤诊断患者，其年龄超过65岁。虽然癌基因中的激活突变[造成黑色素瘤易感性（例如BRAF V600E）]与高龄有关，但对于衰老微环境的影响还知之甚少。weeraratna实验室的一项研究（Kaur等人报告）揭示了衰老微环境中的成纤维细胞如何促进黑色素瘤生长。
 通常，黑素细胞在皮肤表皮层的基膜上发生，虽然黑素细胞不与真皮成纤维细胞直接接触，但黑素细胞暴露于这些细胞分泌的细胞因子中。在衰老过程中，皮肤的结构发生了重大改变（图1），成纤维细胞的DNA（类似于黑素细胞的DNA）累积损伤，其累积程度与分泌蛋白组成的改变有关。而且，随着年龄增长，成纤维细胞更倾向进入衰老阶段[一种增殖抑制状态，由细胞应激（如端粒缩短、DNA损伤或致癌信号转导）诱导]。
 Kaur等人通过将携带Braf V600E驱动突变的小鼠黑色素瘤细胞注射至免疫功能正常的幼年或老年小鼠，阐述了衰老微环境的作用。老年小鼠的肿瘤生长慢于幼年老鼠，但具有更高侵袭性的表型：与幼年小鼠相比，年老小鼠血管生成增强，具有更多的肺转移灶（图1）。在含年轻人（＜35岁）或老年人（> 55岁）成纤维细胞的人皮肤三维模型中进行的确证研究发现，老年人的成纤维细胞可促进黑色素瘤细胞的侵袭能力。
研究者对老年人的成纤维细胞进行详细分析，发现其不仅具有促进转移的活性，而且能够干扰BRAF V600E靶向治疗。衰老成纤维细胞产生高水平的分泌性卷曲相关蛋白（secreted frizzled-related protein 2，sFRP2），这种分泌蛋白可在老年小鼠的血清中检测到，当在Braf V600E模型中将其给予幼年小鼠时，肿瘤血管生成和肺转移增强。此外，衰老成纤维细胞分泌较低水平的活性氧类（reactive oxygen species，ROS）清道夫（scavengers）。因此，在衰老阶段成纤维细胞附近的黑色素瘤细胞比在年轻阶段成纤维细胞附近的黑色素瘤细胞可能面临更高水平的氧化应激。sFRP2水平升高降低了黑色素瘤细胞对氧化应激的反应能力。因此，ROS清道夫相对缺乏与sFRP2相对增加对黑色素瘤细胞的氧化应激水平产生了双重效应。的确，衰老小鼠的成纤维细胞在黑色素瘤细胞中诱导了高水平的氧化应激，反过来又导致了DNA损伤。 增强的氧化应激及DNA损伤不仅与更高侵袭性的肿瘤表征有关，还与BRAF靶向药物[如威罗非尼（vemurafenib）]耐药有关。Kaur等人发现，携带Braf V600E突变的黑色素瘤同种异体移植物对威罗非尼的敏感性在老年小鼠中低于幼年小鼠。
数据显示，年龄超过55岁的黑色素瘤患者血清sFRP2水平显著高于小于40岁的患者，该数据支持上述研究的临床相关性。此外，与年轻患者的黑色素瘤样本相比，老年患者的样本显示出低水平的氧化应激调节因子表达和高水平的DNA损伤标志物表达，该结果应对其与疾病分期（和进展）的联系进行评估。在BRAF靶向治疗的背景下，作者在一个小型患者队列中检查年龄是否与治疗反应相关，并假设老年患者的反应率可能低于年轻患者。研究者对65岁以下患者与超过65岁的患者进行比较，结果显示，治疗反应存在显著差异。
 总之，Kaur等人描述了一种新的分子联系，即sFRP2将黑色素瘤患者的年龄与疾病进展和治疗反应联系起来。在老年患者中，药物抑制SFRP2可能提高肿瘤治疗（如BRAF抑制剂）疗效。然而，并不确定sFRP2是否为BRAF抑制剂疗效的候选生物标志物，由于队列太小，研究者无法观察到SFRP2水平与治疗反应之间的显著联系。临界年龄在不同的试验中是否被预先设定也并不清楚，因此其他团队的重复实验将很重要。作者提出，抗氧化剂可能考虑用于黑色素瘤老年患者，但这种方法需要进一步研究。在特定实验背景下，抗氧化剂能促进实验性转移。这就是说，探讨年龄对黑色素瘤预后的影响是有价值的，并将毫无疑问地在未来研究中发挥作用。
（作者：刘建朝)
参考文献：New England Journal of Medicine 2016; 375:696-698