2015年泌尿生殖道肿瘤研讨会在佛罗里达州的奥兰多举行，与会人员不得不对一项调研结果挠头。来自波士顿丹娜法伯癌症研究院的团队展示了他们从4657名转移性肾癌患者中获得的研究结果。根据体重指数（body mass index，BMI），几乎三分之二的患者被归为超重或肥胖人群。一直以来，科学家们认为：肥胖人群更容易发生肾癌。然而，研究人员发现了令人吃惊的现象：患者BMI越高，其存活时间就越长。而且在其他疾病（包括心脏病、糖尿病和髋部骨折）的肥胖者中也发现了类似结果。来自加利福利亚大学的肾脏专家Kamyar Kalantar-Zadeh是首先报道肥胖悖论的科学家之一，他将这一情况比作结交了错误的朋友，“这家伙害你入狱，却在监狱中成了你的朋友。”
上述观点是有争议的，奥兰多研讨会中也人不赞同肥胖悖论，其中就有来自布莱根妇女医院及哈佛T.H.Chan公共卫生学院的研究团队。该团队由Kathryn Wilson领导，他们梳理了两项纵向研究中575名肾癌患者的数据。研究者对这些患者随访三十年以上。当研究者聚焦于患者病史及其BMI变化轨迹时，她们发现肥胖人员不仅更容易患肾癌，并且也更容易死于该病。
“问题的关键在于肥胖悖论是否是真实存在的生物学现象，”哈佛T.H.Chan公共卫生学院的Martin Lajous如此说道。他并未参与上述研究，并表示：这些令人费解的结果仅仅源自不严谨的分析方法。
确定肥胖悖论在肾癌中是否有效关乎临床医生对疾病的治疗和管理。有没有可能胖子和瘦子会羅患不同类型的肾癌呢？治疗方案是否应该考虑体重？临床医生是否应建议肥胖的肾癌患者避免节食？
“因为肥胖已流行开来，”来自纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的流行病学家Helena Furberg表示，“我们不得不搞清楚肥胖悖论到底是怎么一回事。”
悖论的根源
20世纪80年代初期，法国的研究人员发现，在患有晚期肾脏疾病的透析患者中，肥胖者的心血管并发症更少，且存活时间更长。在2012年，韩国的研究人员发现该悖论也适用于肾癌。
肾癌最常见的类型是肾细胞癌。该病的最大风险因素为肥胖，而在美国所有病例中，肥胖率为40%，法国为30%。另外，肾癌的全球发病率在不断上升：在美国，1997年至2007年间年增长率为2.6%；在韩国，1999年至2007年间年增长率为6%。为进一步研究肥胖在肾癌中的作用，韩国研究人员确认了1543名1994年至2008年间接受过肾肿瘤移除手术的患者，发现肥胖患者死于肾细胞癌的风险比正常体重者低53%。为确定世界上其他实验室的结果是否与此一致，研究团队进行了文献搜索，并且筛选出欧洲、亚洲和美国地区的15项有关癌症特异性生存率的研究。该团队发现， BMI低的患者5年存活率为76%，而BMI高的患者却为93%。但是，该研究仅仅是观察性研究。淑明女子大学的流行病学家Jung Eun Lee表示：“我们并不知道确切的机制。”
寻找背后的机制
在世界的另一边，Furberg和肾病专家Ari Hakimi也碰到了肥胖悖论，但其团队意识到肥胖悖论可能使研究更深一步。
在2005年到2006年前后，美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所开始着手绘制不同癌症的基因组图谱。美国和加拿大的癌症研究所开始收集肿瘤的基因组信息，纪念斯隆-凯特琳癌症中心是其中一员。癌症基因组图谱研究网络报告了肾透明细胞癌的基因组图谱，约四分之一的参与者（126名患者）在纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受手术。Furberg、Hakimi及其同事们收集了这126名患者的数据，并计算了每名患者的术前BMI。他们想知道BMI是否影响肿瘤基因的表达。结果显示，BMI确实产生了影响。他们发现，肥胖人群的FASN基因的表达水平更低。FASN基因编码了脂肪酸合酶，所合成的脂肪酸是重要的能量来源。基因表达水平改变后可能导致肾脏肿瘤生长变慢。
Albiges的团队跟进了Furberg和Hakimi的研究，在已转移肾细胞癌的肥胖患者与正常体重患者之间比较了生存率。结果发现：肥胖人群不仅有更好的生存预后，并且脂肪酸合酶的表达水平更低。Kalantar-Zadeh表示，通过解释潜在遗传机制，人们对肥胖悖论的理解更为深入。
体脂分布
肥胖悖论的怀疑论者批评BMI不能作为衡量肥胖的依据。因为肌肉比脂肪更重，健身爱好者可能有与肥胖者一样的BMI指数。吸烟者一般都更瘦，并常常纳入分析当中。而且BMI无法解释疾病导致肌肉萎缩，这有可能使肥胖患者获得一个正常的BMI数值。患有癌症和肌肉减少症的患者预后往往不佳。
为理解肥胖悖论在肾癌中的作用，一些研究者将注意力转向肾脏周围的脂肪，除了提供保护作用，器官周围的脂肪也可能为代谢服务。里斯本大学的Ricardo Ribeiro对多种器官周围脂肪的分子特征和厚度进行了研究。虽然Ribeiro的研究过于前沿而未取得结果，但他早前前列腺癌的研究可为肾癌肥胖悖论提供线索。身体中的脂肪（包含器官周围的脂肪）有不同的颜色，从棕色到白色。婴幼儿刚出生时主要是棕色脂肪；随着年龄的增长，越来越多的棕色脂肪被白色脂肪所替代。然而，运动似乎可将白色脂肪转化为介于棕色脂肪和白色脂肪之间的米色脂肪。
Ribeiro发现，前列腺周围的脂肪颜色影响前列腺癌的侵袭性。分子分析和显微镜观察显示，前列腺癌周围的脂肪主要为白色脂肪。当Ribeiro研究实验室不同颜色的脂肪细胞与前列腺癌细胞之间的相互作用时，他发现白色脂肪越多，肿瘤越具侵袭性。这可能证明脂肪并未提供生存优势，而且肥胖悖论在前列腺癌中并不存在。
无论体重如何，肾脏周围的脂肪似乎更多是棕色脂肪。Ribeiro的团队目前正在研究肾脏周围脂肪的分子组成，尤其是密切接触肿瘤的组织。他们还对超过200名肾癌患者进行了CT扫描，以探索肾脏脂肪层的厚度和密度是否是比BMI更好的肥胖测量指标。Ribeiro说，现在下结论还为时过早，但他认为，肾脏周围两种颜色的脂肪及其厚度可能会为肥胖为何抑制肾脏肿瘤提供一些线索。
方法学问题
虽然像Ribeiro这样的研究人员找到了更精确的方法来测量肥胖，但脂肪悖论的批判者认为，此类研究在如何选择研究对象方面存在更为普遍的偏倚。就拿纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究举例。当Hakimi、Furberg及其同事开始研究肾癌肥胖悖论时，他们检视了可能导致结果偏倚的所有方法。Hakimi说：“我们的首要问题是，‘这种现象是否可由其他潜在混杂因素解释？’”
为了寻找答案，研究人员研究了数种指标。他们测量了肿瘤的大小，发现正常体重和超重患者的肿瘤大小是相似的。他们也测量了白蛋白，用以表明营养状态，结果发现组别间并无差别（低白蛋白表示患者因疾病日渐衰弱）。他们还询问患者，手术前是否体重减轻。但是这些均未改变结果。Furberg说：“在校正各种影响因素后，结果依然没有改变。”
研究所缺少的一条信息是，患者多年来的体重轨迹，研究仅仅纳入了术前数周的单次体重测量值。肥胖悖论的批评者认为单次BMI测量值是有问题的，尤其是在面对癌症情况下。不同于其他具有肥胖悖论的疾病（如糖尿病和心血管疾病），癌症可在临床症状出现前就导致体重减轻。所以测量术前患者的BMI，甚至询问近期体重减轻，也可能会将之前肥胖的人群混入多年正常体重的人群。另外，长期体重下降可能是更具侵袭性的癌症的前兆。这可能解释为何正常体重的肾癌患者预后不佳。
上述推理路线使Wilson团队的结果令人吃惊。在Wilson的研究中，研究人员获得了护士健康研究（Nurses’ Health Study）的参与者的病史。护士健康研究从1976年开始，评估了美国女性的健康。研究人员还获得了仅限男性的医疗卫生专业人员随访研究（Health Professionals Follow-up Study）（从1986年开始）的参与者病史。参与者每两年测量一次BMI。在查看多年的数据时，肥胖给肾癌患者带来的获益消失了
医学建议
在研究人员尝试揭开肥胖悖论面纱的同时，医生也需解决如何给予肾癌诊断患者医学建议的问题。Heymsfield表示，”医生应该告诉患者，‘不，现在还不是减肥的最佳时机’吗？”
大部分研究肾癌肥胖悖论的科学家表示，现在将指南中的减重改为维持肥胖或者增重是不理智的。患者在诊断后变胖并不会突然带来益处。
相反，Banack和Furberg都认为有一个原因或许能解释肥胖悖论，那就是胖子和瘦子患有不同亚型的肾癌。虽然过重的体重可能导致肥胖（或之前肥胖）人士罹患肾癌，但环境因素或者遗传易感性可能是正常体重人群患癌的元凶。不知为何，瘦子所患癌症更具侵袭性。
“肥胖似乎有保护作用，”Banack说，但是这个幻觉。她认为，其他原因引起的疾病变异型更为严重。
Furberg希望有一天可以根据BMI或者其他更适合的指标来代表肥胖，以开发针对不同亚型癌症的疗法及提供更好的预后。他说：“我和我的同事们正在进行研究，看是否可以更好地理解不同体型对不同类型肾癌的影响。”
梦之队
多个研究肾癌肥胖悖论的研究团队决定展开合作，而非加剧彼此竞争。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的团队计划评估Wilson、Preston及其同事所用数据（即两项纵向队列研究患者的肿瘤遗传谱）。多个小组也将提出体重测量（通过BMI和腰围）中的不足之处。
“目前看来，我们似乎得到了两个完全相反的答案，”Preston说，“我想它们很可能都是对的。”
(作者：陈颖)
参考文献：Nature 2016;537:100-102