越来越多的表观遗传学证据表明：糖尿病增加多种肿瘤的发生风险，包括结肠癌、肝癌及乳腺癌。随着糖尿病流行程度的增加，罹患癌症的几率也在增加。抗糖尿病药物调节葡萄糖代谢、胰岛素样生长因子-1轴或与肿瘤发生和进展相关的其他因素，从而影响肿瘤行为。此外，因为糖尿病患者长期服用降糖药物，这种长期暴露以及药物累积导致肝脏与肾脏功能发生变化，从而增强降糖药物的毒性。因此，了解降糖药物对肿瘤生物学的影响对于治疗肿瘤患者的糖尿病是非常必要的。
目前很少有研究探讨降糖药物对肿瘤的影响。一些研究表明，降糖药物能够影响肿瘤的发生率。Lewis 和Piccinni报道，吡格列酮（pioglitazone）的服用剂量和周期与膀胱癌的发生风险呈正相关。而胰岛素类似物（甘精胰岛素，glargine）能否增加肿瘤发生风险目前还存在争议。Hui Wang等人研究发现，常见的治疗II型糖尿病药物：二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）沙格列汀和西格列汀，以及抗糖尿病合并周围神经病变药物硫辛酸（ALA）不会增加肿瘤发生率,但是能够增加肿瘤细胞转移风险。特别是这些药物能够通过抑制KEAP1-C151依赖的泛素化和随后降解NRF2，诱导了延长的活化核因子E2相关因子2（NRF2）介导的抗氧化反应，最终导致小鼠肿瘤模型中肿瘤转移相关蛋白表达上调，癌细胞迁移增加,促进肿瘤转移。降低NRF表达能够降低自然发生率以及DPP-4i诱导的肿瘤转移，而NFR2激活能够加快肿瘤转移。这些结果表明，肿瘤患者在服用能够激活NRF2信号通路的抗氧化剂时要小心。此外，NFR2或许成为肿瘤转移的生物标记物和治疗靶点。我们的研究还需要在糖尿病癌症患者中进行更全面的临床研究，来确保抗氧化剂的安全性。（作者： 贺利军)
参考文献：Science Translational Medicine 2016;8:334ra51