第一个再生医学产品于2015年9月首次在日本获得授权公告，此次授权是基于日本新规条件性批准新药系统颁布的。此次公告是日本制定《药事法》修正案后不到一年的时间内向公众介绍的新药品监管方法。此新药名为“心肌片”（泰尔茂医药），是由自体骨骼肌成肌细胞培养而来的，在有资质的执业医生和某些医疗设施条件下使用，并已经获得授权用于治疗严重性心力衰竭患者（[左心室射血分数] <35%；纽约心脏协会定义为III型或者IV型）。所有病例将受到强制性上市后监测。对于药品制造商而言，此药品必须提供60例证明其有效性的证据。此外，还需要证实，跟120例使用现行的标准治疗流程的对照组相比，该产品能产生更大的临床效益。只有这样，制造商才可以获得市场授权。该项审批计划在有条件批准的5年范围内，估计会纳入123例临床病例。心肌层片的定价，和日本其他报销的医疗产品一样，由日本中央社会保险药品理事会制定。一个标准疗程的价格为1476万日元(约122000美元)，涉及到单一的“A试剂盒”用于细胞培养和用于移植的一组五个贴片(“B试剂盒”)。泰尔茂医药最初定价是1899万日元，并暗示从商业市场的角度来看降低价格是不可能的。但从更广的角度来看,这种产品的价格肯定是偏高。开放药品注册临床试验支持有条件的批准提供的数据样本量偏小（N=7），在该项研究的主要终点，病人接受临床实验的药品并没有显示出统计学左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）的改善。五例患者病情无变化。两例在移植26周之后显示左心室射血分数恶化，其他评价项目包括超声心动图、计算机断层扫描（CT）、纽约心脏协会功能分级得分。最后使用一个主观测量方法，发现患者病情得到最大程度的改善，七名患者中的六名移植后表现出较好的心功能分级得分（根据New York Heart Association，NYHA标准）。

 同时，为鼓励前期临床试验研究，证明临床疗效价值并没有超过100000美元。为批准这些价格，日本卫生部为市场提供两条信息。第一，首先,市场须有强烈的愿望，并想获得健康收益。第二，对于新药效益评估的风险和不确定性不敏感。这些信号可能会激励医药研发人员的两个行为反应。第一，制造商会利用有吸引力价格作为他们新药的上市的参考价。但付款人更愿意去花更少的钱来买相同或更好疗效的药品。这些药品没有“再生药物”的标签。因此, 新药在日本的上市价格可能会出现一个阶段性变化。有迹象表明：日本财政支持系统已经面临巨大的压力，同时关于其他条件性批准的注册申请暂时没有任何公开的信息。日本国内外众多企业表达了对该系统的浓厚兴趣。第二，医药研发人员将设计更便宜和更短的研发流程。这些研发流程对新药临床效益的证据供给也会较少。研发基金也能满足上市优惠的价格点。新药研发投资风险由医药研发单位独自承担。通过三期临床试验项目，研发成本将逐渐地转移到日本的纳税人和使用新药的患者身上。美国《孤儿药物法案》和欧盟《孤儿药物法规》为处于特殊监管状态医疗产品的研发，提供了先例。FDA近日报道，在2015年一共批准45种新药物，其中21种属于孤儿药。这种政策赋予了市场垄断并转化为极高的新药上市价格。2014年，孤儿药物的平均市场价格比非孤儿药品的价格高出了六倍。

上述情形孕育了第三方的间接融资策略。投资风险的降低，对生物技术领域风险投资家来说，会让再生医学更具吸引力，但可能会排挤其他类别的创新技术的投资，例如免疫疗法和基因疗法。构想制定健康新政会给日本卫生系统带来三重打击和付出高昂的代价。即：高价格，患者较少的治愈获益，市场推出的较窄的研发新技术组合。

对再生医学药品的医疗报销机制进行有条件的批准会加剧政府经济开支。有别于定义的“孤儿药物”获益于小部分人群。日本的药事新法案关注的是新药产品，而不是特殊新药如孤儿药物。因此法案缺乏自我限制的功能。 心肌层片的授权批准是一个典型案例。在日本，慢性心力衰竭在老龄化趋势人口中“日益盛行”，预计到2035年将有130万病例出现。估计在最初的5年期间，该产品的使用率很低。目前还不清楚该产品的使用是基于患者自愿接受使用，还是接受监管部门监督。而且，心肌层片具有使用限制，使用范围局限于医疗机构和有资质的医生。关于是否允许超适应症使用，并有政府条件批准药品仍然是另外一个重要的悬而未决的问题。

法规管理医疗用品市场准入通常扮演三个角色：保护病人的安全，提供选择依据。激励药品生产商执行严格的上市前和上市后研究。鉴于监管部门持续关注干细胞为基础的产品的长期安全性和有效性，私营研发企业对低证据医药产品的高支出，日本的药事新规似乎不太可能实现任何上述监管目标。为了更好地激励真正有意义药物研发的创新，日本同样应该探索新方法，提出跟研发成果相匹配的激励措施，如通过采用租赁还款计划，研发机构获得预付款是由一系列后续的付款所替代。这些后续的付款主要取决于整个临床效果是否能满足之前所定义的临床终点目标。

(作者：黄银华）

参考文献：Cell Stem Cell 2016;18:436-437