北京大学人民医院栗占国教授等人的一项研究表明，以低剂量重组IL-2治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者，能选择性调节CD4+T细胞亚群：升高调节性T细胞（Treg）水平，降低滤泡辅助性T细胞（TFH）和产生IL-17的辅助性T细胞（TH17）水平，同时并不影响TH1或TH2细胞水平，并且显著降低患者的疾病活动度。
SLE是一种自身免疫性疾病，患者机体免疫系统出现识别自我与非我的功能障碍，最终发生异常的自身反应性细胞和体液免疫反应。SLE的发生发展与效应性和调节性T细胞的平衡失调相关。和健康人群相比较，SLE患者TFH细胞水平升高–该细胞会诱导自身抗体的产生，TH17细胞水平升高–该细胞有助于形成促炎微环境，从而引起固有免疫细胞对正常组织破坏。因此，抑制TFH细胞和TH17细胞的功能，并促进Treg细胞的功能，可能有助于恢复SLE患者的免疫平衡。
IL-2能够调节CD4+T细胞的稳态。在小鼠中，IL-2促进Treg细胞的产生和存活，并且抑制TFH和TH17细胞亚群的分化。近期研究表明，低剂量IL-2有效治疗自身免疫和炎症状态的患者，其中包括一例SLE患者，并观察到血液中Treg细胞水平升高。然而，应用低剂量IL-2治疗移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）患者的研究表明，低剂量IL-2治疗对效应性T细胞几乎没有任何影响。因此在理论上，SLE患者IL-2合成缺陷，和患者Treg细胞功能障碍和/或TFH细胞及TH17细胞异常活化相关。
栗占国教授等开展以低剂量重组人IL-2（rhIL-2）治疗活动性SLE患者的研究，以明确其对患者效应性和调节性CD4+T细胞亚群的影响。研究方案为隔日一次100万IU皮下注射rhIL-2，连续应用2周后再停用2周为1疗程，共3个疗程。40例患者中23例患者同意在治疗期间采血用以全面的免疫学分析，以流式细胞术分析患者外周血Treg、TH1、TH2、TH17和TFH细胞水平。
研究发现，经过rhIL-2治疗后，患者CD4+T细胞亚群中CD25高表达CD127低表达的Treg细胞比例明显升高，同时体外抑制试验表明Treg细胞功能增强；与之形成对比的是，CD4+T细胞亚群中CXCR5+PD1+CCR7低表达TFH细胞比例由3.93%降至1.99%（P < 0.001），CCR6+CXCR3−CCR4+CCR7低表达TH17细胞比例由4.08%降至2.67%（P = 0.001）。相应的，经过rhIL-2治疗，患者（TFH+TH17细胞）/Treg细胞的比例明显下降。然而，rhIL-2治疗后，患者CXCR3+CCR6−CCR4−CCR7低表达TH1细胞和CXCR3−CCR6−CCR4+CCR7低表达TH2细胞的比例未受明显影响。研究同时还发现，经过rhIL-2治疗后，CD4-CD8-（双阴性DN）αβT细胞水平明显下降，在SLE患者中该细胞也可以产生IL-17。
为了更深入地理解Treg、TFH和TH17细胞对IL-2的剂量敏感性，用卵清蛋白免疫野生型（WT）小鼠，并以不同剂量（1万、3万或10万IU）每天1次连续应用1周，并随后检测这些细胞的水平。低剂量的IL-2处理可以升高TH17细胞水平，降低TFH和TH17细胞的水平，同时并不影响脾细胞数。然而在最低剂量（1万IU）时，IL-2并不能够影响Treg细胞的水平，虽然TFH、TH17细胞数量及生发中心形成受抑制。这些研究结果提示，相对于Treg细胞，TFH和TH17细胞分化对IL-2更加敏感。与在SLE患者观察到的疗效结果类似的是，低剂量IL-2增强了Treg细胞的抑制功能，但是并不影响TH1细胞的数量，同样提示了IL-2对Treg细胞、TFH细胞和TH17细胞的选择性效应。
该研究中，38/40例患者完成了3个疗程治疗。2例患者在治疗方案完成前因非医学原因退组。没有观察到严重的不良事件。注射部位反应（13.2%）和流感样症状（5.3%）缓解，并且未经任何处理措施。在IL-2治疗的12周时间，未观察到微生物学实验确诊或需要应用抗生素治疗的感染发生。
和基线时相比较，完成试验的38例患者在治疗结束时的疾病活动度下降。主要评价指标为SLE反应指数（SLE response index，SRI），即患者系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLE disease activity index，SLEDAI）降低4分或4分以上。治疗2周时SRI-4反应率为31.6%，4周时为71.1%，12周时为89.5%，在整个治疗期间观察到SLEDAI评分明显下降。
激素是否减量由临床医生根据具体情况自主决定。在12周时，37例基线应用激素的患者中，34例（91.9%）激素减量25%以上，25例（67.6%）激素减量50%以上。应用rhIL-2治疗的绝大多数患者的几乎所有的狼疮相关临床表现改善：皮疹（20/24例），脱发（13/14例），关节炎（10/11例），发热（3/3例）和浆膜炎（5/5例）（P<0.05）。
患者实验室检查指标改善，在治疗12周时，94.7%（18/19例）的患者的白细胞减少症得到改善，100%（4/4例）的患者的血小板减少症得到改善。进行免疫学分析的23例患者组和其他患者组比较，基线临床状况和临床反应状况等两组间无差异，提示来自于23例进行免疫学分析患者的结论是具有代表性的。应用其他不同背景免疫抑制剂治疗的组间，激素+HCQ（n=17）、激素+MMF+HCQ（n=13）、激素+CTX+HCQ（n=7），临床反应和实验室指标变化无差异。
该研究的样本数并不支持比较不同免疫反应类别组的临床疗效差异，在整体水平上未发现免疫学指标改变与SLEDAI评分变化存在明显关联。治疗12周时与基线时的(TFH+TH17)/Treg细胞比值变化：高反应组，治疗后明显下降；低反应组，治疗前后下降无统计学差异；低反应组和高反应组比较，两组无统计学差异。
这些发现提示，低剂量IL-2影响SLE患者的免疫功能，促进Treg细胞介导的抑制作用，抑制TFH细胞和TH17细胞介导的病理反应。
总的来说，该研究提示，应用低剂量rhIL-2治疗活动性SLE患者，能够选择性改变CD4+T效应性T细胞和调节性T细胞比例，并显著降低患者的疾病活动度。未来需要进一步开展应用IL-2治疗SLE的随机试验，以进一步明确该方案的临床疗效和减少激素用量的临床价值。（作者：赵永刚)
参考文献：Nature Medicine 2016;22:991-993