简述

1947年，研究人员在一项关于黄热病的研究中分离出一种新型病毒，该病毒是从乌干达寨卡森林里的猕猴血液中发现的，因此被命名为寨卡病毒。近70年来，寨卡病毒的活动一直比较隐匿；然而，在短短一年的时间里，该病毒就从太平洋岛屿传到了巴西，并迅速蔓延至整个美洲大陆。寨卡病毒是首个和出生缺陷紧密联系在一起的感染性病毒，正因为如此，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）把寨卡病毒纳入了公共卫生研究的重点。本文主要综述了寨卡病毒的流行病学、传播学、临床特征，如何诊断寨卡病毒感染，以及对该病毒的未来展望。

流行病学

寨卡病毒是一种黄病毒，属于黄病毒科。最开始，没有迹象表明该病毒会引起人类的疾病。然而，一项涉及乌干达多个地区居民的血清学调查显示：寨卡病毒血清抗体阳性率为6.1%，这表明居民时常被感染。更加深入的血清学调查也证实了感染人群地理分布的广泛性。其中包括埃及、东非、尼日利亚、印度、泰国、越南、菲律宾、马来西亚。1953年，在尼日利亚首次发现了寨卡病毒感染人的病例，最终3人被确认感染。在之后的57年中，一共只出现了13例自然感染病例。因此，在2007年，当该病毒导致大洋洲密克罗尼西亚联邦几个岛屿上大约5000人感染时（总人口为6700人），人们感到非常惊讶。随后，在2013年和2014年，该病毒在法属波利尼西亚暴发，受感染人数达到32000人并伴有格林-巴利综合征，并蔓延到其他太平洋岛屿。2015年3月，寨卡病毒首次在美洲大陆被发现，之后在巴西14个州蔓延，约130万人受感染。2015年10月，哥伦比亚也报道了首例本土感染病例，到2016年3月3日，报告了51473例疑似病例。到2016年3月，该病毒传播到了美洲大陆至少33个国家和地区。2015年9月，调研者发现，在巴西寨卡病毒首次报道的地方，新生儿“小头畸形”病例数增加。2016年2月中旬，4300多例“小头畸形”被报道，尽管由于误诊和重复报道，此数字可能有夸大的迹象。随后，法属波利尼西亚的调研者开展了回顾性研究，以确定寨卡病毒暴发后畸形胎儿（包括小头畸形）数量的增加情况。

寨卡病毒的传播途径

蚊媒传播

埃及伊蚊是传播病原体能力极强的家栖性蚊种， 而且此类叮咬不容易被觉察到。

非蚊媒传播

大量证据证明，在妊娠期，寨卡病毒可在母婴间传播。怀孕时，受病毒感染的母亲可以把病毒传染给体内的胎儿，超声波可以检测到羊水里的胎儿颅骨畸形和寨卡病毒核糖核酸。科研人员在夭折的小头畸形婴儿的胎盘和大脑组织中，以及在流产胎儿的组织细胞中发现了病原抗体和寨卡病毒核糖核酸。该病毒经母婴途径传播的频率有多高还尚不清楚。研究人员报道了2例围产期的母婴间寨卡病毒传播病例，在2例婴儿体内都检测到了寨卡病毒的RNA。１例婴儿有轻微皮疹和血小板功能不全，然而另１例却无临床症状。

也有性传播寨卡病毒的报道。有报道称，在疫区受到病毒感染的旅行者在无保护性性措施的情况下将病毒传染给了伴侣。一例性行为发生在症状出现之前，其他几例无保护性性行为发生在症状进展中和症状出现之后。 关于性传播病毒的风险因素和持续时间有待进一步确认。已确认受感染者的精液中存在不断复制的病毒颗粒和高拷贝数量的病毒核糖核酸。而且，在发病后，病毒核糖核酸在精液中可持续存在62天。

尽管目前尚无因输血导致寨卡病毒传播的报道，但这也是可能发生的。在法属波利尼西亚寨卡病毒暴发期间，通过逆转录酶聚合酶链式反应（RT-PCR）技术在３%捐献者的血液样本中测出了寨卡病毒阳性。

在印度尼西亚，有1例被猴子咬伤后感染病毒的报道，当然，这不能排除患者是经蚊媒途径受到感染的可能。还有２例实验室感染的报道。目前尚无通过乳汁传播该病毒的报道，然而，有感染症状的妇女的乳汁中含有高滴度的病毒颗粒。

临床特征

急性发热

寨卡病毒的潜伏期目前尚不清楚。不过，如果其潜伏期与其他蚊媒传播的黄病毒类似的话，应该少于一周。一名志愿者在皮下接种寨卡病毒后，在82小时后出现了持续4天发热的症状，在症状出现的同时检测出病毒血症。在RT-PCR检测结果为阳性的法属波利尼西亚的献血者中，11（26%）名患者在献血后的3天～10天中出现了结膜炎、皮疹或关节炎的症状，或兼而有之。在Yap岛上的血清报告显示，只有19%的受感染者会出现寨卡病毒感染的症状。常见症状有斑疹或丘疹（90%的病人）、发热（65%）、关节炎或关节痛（65%）、非化脓性结膜炎（55%）、肌痛（48%）、头痛（45%）、眼窝疼痛（39%）、水肿（19%）、呕吐（10%）。在疫情暴发期间，Yap岛没有患者住院。这些症状在感染寨卡病毒的巴西孕妇身上也很常见。皮疹的表现是斑丘疹和瘙痒，发热通常为短期低烧。其他症状还包括血精、短期皮疹、听力障碍，手和关节的浮肿以及皮下出血。

神经系统综合征

太平洋和美洲地区，从时间和地理上都可以观察到寨卡病毒暴发与格林-巴利综合征的相关性。在法属波利尼西亚，在28000名寻求医疗救助的人中，有38人有格林-巴利综合征。并且该地区的病例对照研究显示，格林-巴利综合征和寨卡病毒感染之间有很密切的联系（OR>34）;电生理学研究发现，运动性轴索神经病变是格林 - 巴利综合征的亚型表现，也有脑膜炎和急性脊髓炎合并寨卡病毒感染的报道。

不良妊娠结果

寨卡病毒感染造成胎儿先天畸形的整体情况尚待考究，但母亲感染风疹和巨细胞病毒造成的影响已经比较明确，因此可为寨卡病毒的研究提供参考。 孕妇在怀孕起初的10周内感染风疹将导致90%的胎儿先天性畸形，怀孕18周后风险大大降低，其主要病理表现为神经性耳聋、白内障和眼部异常、心脏发育异常，以及对神经系统的影响，包括智力障碍、缺血性脑损伤和小头畸形。同样，巨细胞病毒感染也可能导致胎儿先天畸形，包括神经性耳聋、视网膜脉络膜炎、神经系统病发症如小头畸形、智力障碍、脑瘫。对于原发性巨细胞病毒感染，在孕早期胎儿的风险最高，在孕中期和孕晚期，风险仍然存在。对于那些妊娠27周后出现血清阳转的孕妇而言，她们的胎儿有些也会出现不良结局。令人担忧的是，一些感染了巨细胞病毒的婴儿在出生时症状不明显，出生后有迟发性或渐进性听力丧失，而对新生儿进行筛查无法确诊。其他原因引起的小头畸形包括一些遗传综合征，如：大脑发育过程中血管破裂、营养不良，或是暴露于一些接触性毒素，如汞。

小头畸形在临床上表现为根据胎龄和性别预计的脑部大小范围显著小于正常胎儿脑部大小范围的标准，是大脑发育迟缓的表现。在疫区，缺少对小头畸形标准化的定义，给小头畸形的监管带来了挑战。美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的指导建议是，把小头畸形定义为新生儿头围根据孕龄值和性别值校正后，低于枕额径平均值75%。在美国，平均每10000名婴儿中大约有6例患小头畸形，大概的范围是每10000名新生儿中有2例～12例。

小头畸形是胎儿大脑发育异常，胎儿脑部组织受损的表现。来自巴西的病例报告提示，一些与寨卡病毒感染相关的小头畸形婴儿表现出脑组织破坏。

有很多证据将母亲感染寨卡病毒与胎儿小头畸形联系在一起，例如：在羊水中发现了寨卡病毒的RNA等。在怀孕前三个月感染病毒患小头畸形的机率最高。小头畸形的病例报告显示，孕妇感染寨卡病毒的时间一般在孕7周～13周，但也有发生在孕18周的报道。

来自巴西的初步的报告表明，在感染了寨卡病毒的孕妇中，有29%的孕妇通过超声检查发现了胎儿畸形。早期胎儿流产和胎儿夭折都与孕妇在妊娠期6周〜32周的感染有关。系统眼部检查发现，有35%的小头畸形婴儿出现了眼部畸形，最常见的眼部异常是焦色素斑点、脉络膜萎缩、视神经异常等。其他眼部症状还包括中心凹反光损失、黄斑视神经视网膜萎缩、晶状体半脱位和虹膜缺损。眼部异常是否是胎儿在母体内感染了寨卡病毒之后发生的还需要进一步探究。

诊断

常规检测寨卡病毒的方法有：逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）法检测病毒核酸的血清；通过用IgM捕获酶联免疫吸附试验（IgM-capture enzyme-linked immunosorbent assay，MAC-ELISA）发现和检测IgM抗体。血清核糖核酸检测能提供明确的诊断，然而，在大多数情况下，由于病毒血症的短暂性, RT-PCR法在临床发病后1周内的检测通常是最成功的。相比之下，大约在孕妇感染寨卡病毒10周后，胎儿有了明显的先天性感染迹象，才能在血清中检测到病毒核糖核酸感染。此外，病毒血症普遍处于低水平，这使得从临床样本中进行病毒分离变得困难。通过MAC-ELISA检测IgM抗体的精确开始和持续时间尚不清楚，但大量黄病毒的临床经验提示，在出现病毒血症的一周内会产生IgM抗体，并持续数月。

黄病毒抗体大量的交叉反应给血清学检测结果带来了极大的挑战。 例如，最近的寨卡病毒感染也可能引起对登革热的MAC-ELISA阳性检测结果。空斑减少中和试验（plaque reduction neutralization test，PRNT）是检测血清中和抗体特异性最强的一种试验，可用于验证MAC-ELISA的结果。但是该试验耗人力、成本高，还要对活菌进行处理，需要1个星期才能完成，而且需要高标准化的试剂，难以广泛应用。在无法进行PRNT的 情况下，寨卡病毒MAC-ELISA检测阳性、登革热MAC-ELISA检测阴性的标本可以判定为近期感染过寨卡病毒。然而，尚不清楚该诊断方法的准确性。

有限的数据表明，寨卡病毒核糖核酸在尿液中存在的时间比在血清中长。如被确认，这将会延长RT-PCR法准确识别病毒感染的诊断时间。另外一项大规模的研究比较了RT-PCR检测唾液和血清的敏感性，结果显示，检测唾液的敏感性更高。目前，检测产前和孕期寨卡病毒感染的可靠方案尚未确立。有研究显示，对于先天性寨卡病毒感染的胎儿，羊水RT-PCR检测可呈阳性，但该检测方法的敏感性尚不清楚。分娩时，也可用RT-PCR或 MAC-ELISA检测胎儿脐带血，但这些检测的敏感性也不清楚。RT-PCR和免疫组织化学检测法有助于确定病态妊娠和夭折的足月新生儿的病理组织中的寨卡病毒感染。

使用超声检测小头畸形取决于临床和技术因素,超声检测并不是高敏感度的检测手段。超声检测发现的与寨卡病毒感染有关的症状除了小头畸型外，还有胼胝体发育不全、脑干发育不全、积水性脑畸形、颅内钙化、脑室扩张、脑萎缩、宫内发育受限等异常发育情况。

病毒学

尽管目前获得的寨卡病毒全长序列数量有限，然而，分子数据充分揭示了病毒演化和运动的模式。该病毒最早可能起源于东非，随后蔓延至西非，然后至亚洲。目前在美洲暴发的菌株是亚洲基因型。美洲菌株的基因彼此非常相似，约99%的核苷酸具有同源性。目前，所有的寨卡病毒菌株均已得到保存，这些菌株在核苷酸水平上的差异还不到12%。这对于将来进行基于精确的序列和抗原表位的诊断试验，以及开展抗病毒治疗和疫苗研发有着重要意义。

治疗、预防和疾控

与其他蚊媒传播的黄病毒的治疗一样，寨卡病毒感染主要是对症治疗。目前尚无寨卡病毒疫苗问世。因此，避免蚊虫叮咬、减少性传播、控制蚊媒等是预防和控制寨卡病毒的主要措施。减少孕妇感染有效的方法包括避免在疫情高发区旅游，避免与伴侣无保护的性接触，使用驱蚊剂、氯菊酯处理服装、蚊帐、窗帘和空调。最有效的综合整治埃及伊蚊的方法是对繁殖场所进行灭蚊，应用杀虫剂来杀幼蚊和成蚊。然而，这些方法有很大的局限性，需要社区全体成员动员起来才行。因此，需要采取综合策略，如：预防和控制媒介、及时诊断疾病、积极更新相关信息、发展基于社区的快速响应机制等等。

未来的展望和方向

由于寨卡病毒感染的症状温和，具有非特异性，实验室检测结果往往不一致，黄病毒抗体具有交叉性，使得目前美洲寨卡病毒感染的发病率难以评估，在登革热流行区尤其如此。

在过去的十年里，寨卡病毒出现的潜在原因是未知的。登革热、基孔肯雅热以及寨卡病毒的主要载体都是埃及伊蚊，提示这些疾病的暴发可能存在共同的潜在机制，如全球化、城市化等等。此外，可能影响病毒传播或毒力变化的突变也可能导致疫情的蔓延。

未来需要开展进一步的研究，来确定婴儿出生缺陷与格林-巴利综合征之间的相关性是否反映了感染率的增加，或者是否是由于病毒毒力的改变导致的。疫苗的研发也需要积极开展，寨卡病毒相关的病理学研究需要进一步深入，黄病毒鉴别诊断工具也需要开发，有效的控制媒介策略以及疾病治疗方法需要落实，这样，才可能保护人类免受这种疾病的影响。

(作者：卜燕)

参考文献：New England Journal of Medicine 2016;374:1552-1563