疟原虫与奎宁

拉韦朗1845年6月18日出生于法国巴黎，成年后成为了一名医生。1878年，拉韦朗前往阿尔及利亚从医，直到1883年才回到法国。在阿尔及利亚君士坦丁的军队医院工作时，拉韦朗发现疟疾是由一种原生动物造成的。1882年，他前往罗马，在感染了疟疾患者的血液中发现了与阿尔及利亚患者血液中相同的寄生虫。在San Spirito医院做的研究证实了他的想法——血液中存在的寄生虫实际上就是引起疟疾的原因。当他第一次与人交流关于疟原虫的发现时遭到了很多质疑，但是逐渐有关疟原虫的研究得到了认可。1889年，由于发现了疟原虫，法国科学院授予他Bréant奖。1894年，他被任命为里尔军队医院的首席医疗官，然后成为南特11军团的健康医疗主管。1896年，他获得了首席医务官头衔，以名誉长官的身份进入法国巴斯德研究所，继续他的科学研究。从1897年至1907年，他进行了许多有关血细胞内寄生虫和孢子虫、椎虫的研究。

1907年，由于他对原生动物的研究和发现使他获得了诺贝尔生理学或医学奖，他把奖金的一半分给了巴斯德研究所热带医学实验室基金。1908年他创建了外来病病理学会（Société de PathologieExotique），并主持工作12年。在此期间他并没有放弃他所热爱的疟原虫事业，亲自走访法国的疟疾高发地区。他是第一个认为在人体外肯定会有疟原虫存在的人。后来这一观点被Ronald Ross的研究所证实。他一直在进行一项研究想证明疟疾和按蚊之间的关系，尤其是在科西嘉岛和阿尔及利亚这种疟疾的高发区。自1900年以来，他特别研究了锥虫，发表了多篇关于血液内寄生虫的文章。他先后研究了鱼、青蛙、老鼠、骆驼和马体内的锥虫，发现这种锥虫会引起可怕的称为昏睡病的赤道非洲流行病。虽然他没有找到治疗昏睡病的方法，但对冈比亚锥虫（Tr.gambiense）感染的研究已经有了重要成果。1922年拉韦朗逝世，后人将他安葬于巴黎的蒙帕那斯墓园。

毫不夸张地说，拉韦朗毫无停歇地工作了27年，一直致力于原生动物领域，并且把他对疟原虫的研究不断扩大。可以说原生动物病是今天医学和寄生虫学里最有趣味的一章。

疟原虫的传播途径——按蚊

以我们目前的医学知识，已经知道疟疾是一种经过按蚊叮咬而引起的虫媒传染病。但在一百多年前，人们并不了解疟疾是如何发病的。即使拉韦朗已经找到了引起疟疾的病原体，但依旧不知道疟疾的传播途径是什么。直到英国内科医生罗纳德•罗斯（Ronald Ross）在1897年担任英国驻印度军医期间发现了寄生在按蚊胃中的疟原虫，人们才找到了疟原虫的传染途径。

罗纳德•罗斯是一名军医，从事疟疾的实验研究工作。罗斯对他的试验要求非常严格，在实验室里从幼虫开始培养蚊子，然后让蚊子咬疟疾患者，并研究蚊子身体里寄生虫的情况。尽管罗斯的试验做得小心谨慎，但是前两年的实验室结果并不理想。事情在1897年8月出现了转机。在一个很不常见种属蚊子的胃壁里，罗斯发现了一个小体，这个小体正是人类疟疾的罪魁祸首——疟原虫的进化阶段。罗斯对人类疟原虫的研究计划被当时的环境所限制，他只能研究鸟类的疟原虫情况。在短时间内，他成功地揭示出在蚊子体内鸟类疟原虫的进一步发展变化。罗斯对疟疾的研究带来了一系列后续的研究文章。而很多有价值的研究不仅让人们更了解疟疾，最重要的是提供了许多预防疟疾的方法。由于罗纳德•罗斯在疟疾传播研究上的巨大贡献，他获得了1902年诺贝尔生理学或医学奖。

奎宁的美丽传说

说起疟原虫自然要提到它的克星——奎宁。至于奎宁的起源，已无从考证。人们在总结奎宁起源时总无奈地说：在传说与现实中难辨真假。在欧洲广为流传的与奎宁有关的故事是这样的：秘鲁总督夫人，也就是Chinchon伯爵夫人，得了疟疾，在服用一种秘鲁树皮提取物后康复了。因此她对治愈了她疾病的树皮印象深刻，并在1638年带回了西班牙，奎宁的用途从此传入欧洲。在此基础上，瑞典植物学家Linnaeus在1742年将这种药用树命名为“金鸡纳树（Cinchona）”。然而，在这个命名中有两处错误。首先，虽然Linnaeus想以此表彰Chinchon伯爵夫人，但他拼错了，漏了第一个h。第二，事实上伯爵夫人没有得过疟疾，也没有从西班牙带回过金鸡纳树皮，而是在回西班牙的路上，死于哥伦比亚的喀他赫纳。

奎宁治疗疟疾的第一条确凿记录是在1630年秘鲁首都利马的耶稣（Jesuit）传教士那里，因此在Linnaeus约100年前这种药用树皮就被命名为“Jesuit bark”。耶稣信徒否认从印第安人那里得知树皮抗疟疾的功效。具体情况就无从得知了。然而，有一个古老的印第安传说或许能告诉大家奎宁是如何发现的。

在安第斯山脉温暖潮湿的哥伦比亚至玻利维亚海拔5000英尺处生长着好几种金鸡纳树（印第安人称为quina-quina）。一次，一个发着高烧的印第安人迷失在安第斯山脉的灌木丛中，当他踉跄穿过树丛后发现一潭浑水，他便趴在池塘边上喝起了池中凉水。可他喝过一口后发现水是苦的，立即意识到这水被池边的金鸡纳树泡过，而这种树有毒，喝完水后可能会死去，但此刻缓解干渴和高烧更为迫切，于是他又深深地喝了好几口。奇怪的是他并没有死，事实上，他的高烧好了些，他自己找到了回村庄的路。他把自己奇迹般病愈的故事告诉了他的朋友、亲属，从此以后他们开始使用金鸡纳树树皮治疗可怕的高烧。这种高烧就是疟疾，这种树皮所含的化学药物就是奎宁。这个发现传遍了整个土著部落，可能在17世纪早期传入耶稣传教士那里。如果这个传说是真的，那么它也验证了：甚至在原始社会，智慧也允许一个意外成就一个翻天覆地的发现。这也许是关于奎宁最为真实的传说。

奎宁升级换代产品

1820年，法国化学家Pierre Joseph Pelletier和Joseph Bienaime Caventou分离出了金鸡纳树皮中的活性物质——奎宁。1908年，确定了它的分子式。1944年，实现了实验室的化学合成。

到目前为止疟疾仍是全球最致命的疾病，尽管近些年在发达国家通过杀虫剂消灭蚊子基本消除了疟疾。然而，疟疾杀死的人数远超过有记录的历史中所有战争死亡人数的总和。人们不能过高估计能够控制疟疾的杀虫剂和药物的价值，并需要重新权衡拯救生命和杀虫剂对鸟类或其他动物所造成的伤害。

奎宁在世界政治舞台中也起到了非常重要的作用。曾经有个传说，英国能够统治印度那么久，是由于英国人有每天喝杜松子酒补剂（gin-and-tonic drink）的习惯，tonic就是奎宁，它让英国人远离疟疾，而他们的很多印度仆人不喜欢这种英式饮料的味道，而承受疟疾带来的高烧和虚弱的身体。由于金鸡纳树原产南美洲，后虽被引种到其他地方，主要是荷属东印度群岛，但是当时奎宁的来源仍十分有限。在第一次世界大战时，德国被切断了奎宁的来源。也正因为如此，使得德国在合成抗疟疾药物方面作出了巨大贡献，德国合成了奎宁，最成功的是阿的平，或称为奎纳克林。在第二次世界大战中，美国抗战的太平洋战场到处滋生着传播疟疾的蚊虫，当时美国军队服用的是奎纳克林，由Winthrop公司提供。美军士兵并没有像往常那样按照规定服用药物，因为著名的日本广播电台“东京玫瑰”宣称，奎纳克林不仅使他们的皮肤变黄（事实上的确如此），而且还会让他们阳痿（这是虚假宣传）。结果，士兵都不服用药物，当军队登陆新西兰后，在2周内约95%的士兵因感染疟疾而倒下。因此，美国需要研发有效的抗疟疾化学合成药物。而在北非，美国士兵抓捕了一些携带有疑似抗疟疾药物的意大利士兵；他们携带的药片是白色的，而阿的平是亮黄色的。药片被带回美国进行仔细分析。他们发现是该药物就是氯喹，和阿的平同一个实验室合成的另外一种抗疟疾药物。药理学实验发现同样剂量氯喹的效率是奎宁的10倍，且副作用更少，氯喹为白色。

当时在伊利诺伊州大学医学研究委员会的抗疟疾项目组里，研究人员均被告知抗疟药研究项目的重要性，并对此印象深刻：一千名因疟疾而倒下的海军陆战队士兵比一千名死去的海军陆战队士兵更糟，因为这还需要另外的人手去照顾生病的士兵。大约在同一个时间，研究人员得知氯喹比阿的平疗效更好，而且人吃了后也不会看上去像患有黄疸病似的样子。关于氯喹传说的真相也渐渐浮现：意大利士兵在南非使用的是氯喹而不是阿的平，因为德国人测试后发现氯喹没有阿的平“有效”，所以给了他的轴心国伙伴氯喹，而自己使用阿的平。德国人是很好的化学家，但从这件事看显然他们不是很好的药理学家，因为他们没有发现氯喹的疗效比阿的平好。当美国药理学实验发现氯喹是如此有效后，抗疟疾项目组的研究人员给了氯喹很高的评价。研究人员最为重要的事情就是找出氯喹合成的新方法，不至于埋没了这个神奇的药物。通过德国合成工艺很难获得氯喹的纯净形式，也许这就是德国人偏爱阿的平的另一个原因吧。

在寻找氯喹合成方法的关键实验中，沸腾的溶液中有一些美丽的白色晶体析出——这就是氯喹。实验非常成功，Charles Price教授在去水牛城的火车上与化学家讨论如何扩大生产，满足军队的需要。Price教授以美国政府的名义申请了专利，并在第二次世界大战结束前准备了几吨的氯喹。

随着研究的不断深入，用于治疗疟原虫的药物不断被研制出来，青蒿素就是一种抗疟新药，是我国发现的第一个被国际公认的天然药物，而且抗疟效果好。

疟原虫的抗药性

氯喹只是在二战和二战后合成和研究的数千种新化合物之一，与其他一些抗疟疾化合物在朝鲜战争和越南战争中被广泛使用。在使用数年后，发现抗疟效果没有以前那么有效。近几年抗药性成了控制疟疾最重要的一件事情。所有抗疟药都已经报道了抗药性。20世纪50年代，在泰国-柬埔寨边境发现了恶性疟原虫对氯喹耐药的问题——该地区出现了耐药疟原虫。2009年在《新英格兰医学杂志》上一篇关于疟原虫耐药性的报道证实了这种担忧，即提取自中药植物中的药物青蒿素正在泰国-柬埔寨边境地区失去其效力。对氯喹的耐药性用了数十年才传播开，因此以青蒿素为基础的药物将还可能使用许多年。但是如果在替代青蒿素的药物被发现之前，这种耐药性就传播开来，那么疟疾就有可能再次成为一个让世界头疼的问题。其实治疗疟疾最好的方法就是预防，尤其是疫苗预防。发展疟疾疫苗是控制疟疾最有希望的方法。但由于疟原虫抗原性的多样性，给疫苗发展带来很大的困难。希望通过科研人员的不懈努力，未来会研制出最理想的疫苗战胜疟疾。

（作者：马驰、陈凤清）