1949年，Haldane提出了疟疾假说，用以解释地中海人口中地中海性贫血症多发的原因。他认为地中海贫血基因的载体可能同时有防护疟疾的作用，这种疾病在二战以后的南欧有很高的死亡率。这种疟疾防护特性显示出一系列的血红蛋白基因异常，包括镰状细胞病。这些血红蛋白疾病已经传到了疟疾高发地区的人口中，说明疟疾对现代人类进化的深刻影响，并对没有足够医疗装备的国家造成公共卫生负担。

    遗传性血红蛋白疾病是由基因突变导致的，包括球蛋白基因中α亚基和β亚基的突变。这些突变会导致基因结构变化，进而干扰基因的功能和稳定性，如存在于β球蛋白亚基上的镰刀细胞等位基因（βS）；或者减少亚基产生的速率，导致α型或者β型地中海贫血症。地中海贫血症具有极大多样性，α型地中海贫血症包括α+，α0两种亚型，β型地中海贫血突变（βT）包括β0，β+，β++亚型。

    这些多样性球蛋白基因突变的全球分布引出了许多有趣和重要的难题。英国科学家Penman等发现撒哈拉以南非洲地区以βS和α+等位基因为主，而地中海地区βS等位基因很少，而是以βT，α+，α0等位基因为主。这种有差异特性的疟疾保护等位基因的提高并保持稳定可通过以下现象解释：在复合型地中海贫血基因型的作用下，减轻α型和β型地中海贫血症临床症状的严重性，当α型地中海贫血和镰状细胞特性同时遗传时，疟疾保护作用就被取消了。球蛋白突变体在非洲和地中海地区的复杂分布能够通过他们特殊的细胞之间的相互作用解释。（编译：金箭飞）

参考文献：《Proceedings of the National Academy of Sciences》2009;106:21242-21246