某些类型的家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer’s disease，FAD）由早老素（presenilins，PSs）的突变引起，而PSs是切割靶蛋白（如淀粉样蛋白前体蛋白〔amyloid precursor protein，APP〕）的γ-分泌酶复合物的催化组分。在携带致FAD PS突变的细胞中，钙调节异常减弱了钙库操纵性钙离子内流（store-operated calcium entry，SOCE；也称为库容性钙离子内流〔capacitative Ca2+ entry，CCE〕）。当STM1检测到内质网钙离子减少，并激活ORAI 通道以补充内质网钙库时，便发生了CCE。PS1相关的γ-分泌酶活性可能在这一过程中非常重要，因为PS1和PS2的基因敲除或者非催化活性形式的PS1突变（D257A或D385A）的表达与增强的CCE有关。

香港大学的Benjamin Chun-Kit Tong等人研究表明，PS1相关的γ-分泌酶活性减弱了CCE。内源性PS1和STIM1在人类神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞、患者成纤维细胞和小鼠原代皮质神经元中发生相互作用。在一段类似于APP的γ-分泌酶切割序列的序列处，具有FAD相关突变的PS1增强了γ-分泌酶对STIM1跨膜结构域的切割作用。经培养表达突变型PS1的海马神经元减弱了CCE，而CCE与不稳定的树突棘有关，但γ-分泌酶抑制或STIM1的过表达减少了此类树突棘。

研究人员在表达FAD突变型PS1的细胞（包括来自患者的皮肤成纤维细胞）中阐明了钙离子内流的分子机制。 研究人员将STIM1确认为含PS1的γ-分泌酶复合物活性的靶标。此外，研究发现PS1中的FAD相关突变增强了γ-分泌酶对STIM1的切割作用，从而减少了ORAI1的活化并减弱了CCE。在海马神经元中，这种减弱效果导致了树突棘畸变，但STIM1的过表达或γ-分泌酶活性的抑制减少了树突棘畸变。总之，γ-分泌酶活性可能通过靶向作用于STIM1来生理调节CCE，而恢复STIM1可能是治疗AD的新方法。（作者：宫科学)

参考文献：Science Signaling 2016;9:ra89