在神经退行性疾病的病程中，有害的聚集体和错误折叠蛋白的积累往往会伴随外周代谢的广泛改变，甚至在无聚集蛋白的细胞中也会出现。在亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）的众多不良预后中，非神经元组织的代谢功能的重度改变仍然令人迷惑。研究显示，与非HD患者相比，HD患者羅患糖尿病的风险是非HD患者的近7倍。然而，中枢神经系统引发的蛋白毒性应激的远端反应的相关机制还不是非常清楚。美国加利福尼亚大学伯克利分校的Berendzen KM博士等推测，神经元应激的内分泌通讯可能会导致蛋白质毒性疾病状态相关的线粒体稳态的改变。

研究发现，表达在线虫神经元上的有聚集倾向的蛋白质（多聚谷氨酰胺重复蛋白）会与线粒体结合，诱发线粒体特异性未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPRmt），从而影响动物的生理机能。UPRmt通路需要能传感信号的多聚谷氨酰胺（poly-glutamine，PolyQ）重复蛋白来诱导神经元应激反应。研究还发现，致密核心囊泡释放（dense core vesicle release）和神经递质血清素的分泌是信号传递所必需的。

在多个物种中，PolyQ重复蛋白与线粒体结合，并影响线粒体。PolyQ及其他神经元线粒体应激诱导细胞非自主UPRmt。UPRmt通路组分是感应PolyQ诱导的神经元应激所必需的。血清素合成和分泌是非自主UPRmt诱导所必需的。总之，线粒体的细胞间通讯可通过占用营养感应网络实现，以应对神经系统中的蛋白质折叠应激。（作者：王敏骏)

参考文献：Cell 2016;166:1553-1563