19世纪末，William Coley医生通过局部注射细菌（即Coley 毒素）试图治愈肉瘤取得了部分成功，此后癌症和微生物群之间的关系在生物医学界引起了广泛的关注。实验和临床的肿瘤学家尝试分离菌剂或产物，并成功治疗了一些恶性肿瘤，例如用基于减毒型牛结核分枝杆菌治疗浅表性膀胱癌，用FDA批准的溶瘤疱疹病毒治疗黑色素瘤，以及最初的旨在探索单核细胞增多性李斯特氏菌治疗胰腺癌的临床试验。

天然存在的微生物组会对癌症发生产生影响。致癌病毒（例如乳头状瘤病毒会导致宫颈癌）、细菌（例如幽门螺旋杆菌会导致非贲门胃癌）、寄生虫（例如血吸虫会引起膀胱癌）可成为适当抗生素的靶标，来防止癌症发生。在微生物组和癌症之间还存在一种更为微妙的关系。与外界接触的人体表面和所有腔道均被复杂、个体化和多变的微生物生态系统所占据，包括细菌、病毒、原生生物、真菌和古细菌。宿主的遗传学特征、饮食习惯、生活方式和幼年的微生物暴露情况均会影响该微生物生态系统的组成。例如，这些微生物群可以促进营养物质的吸收，产生维生素，起到屏障保护作用，取代病原微生物；无论是通过局部效应（例如肠道菌群对炎症性肠病的影响或口腔微生物群对牙周炎的影响），还是通过对先天无菌器官（心血管、内分泌和中枢神经系统）的远距离效应，这些微生物群还介导了对疾病的效应。

Laurence Zitvogel等人研究了微生物群对癌症和癌症治疗的影响，并聚焦在微生物群和免疫系统之间的相互作用如何对癌症进展和治疗产生影响。目前已有一些有意思的研究表明，在结肠癌中微生物会对免疫细胞产生近端直接效应，例如具核梭杆菌产生的一种蛋白会占据T细胞和NK细胞表面的免疫受体来阻断它们对肿瘤细胞的细胞毒作用。Laurence Zitvogel等人的研究关注了微生物群通过远端、系统性的方式影响癌症发生的能力，就研究自然微生物组对抗癌免疫应答影响的文献进行了讨论，并提出了有关这些相互作用潜在机制的更为推测性的假说，以期望在该领域中激发出更加令人振奋的研究。

微生物组和自然免疫监视

微生物、肿瘤相关抗原及免疫健康

白细胞巡逻的组织，通过清除入侵的病原菌和濒死、死亡或衰老的细胞而阻止炎症的发生。此外，免疫机制参与早期清除恶性转化，不仅仅是破坏感染致癌病毒的细胞，还识别表达肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens，TAAs）的细胞。通过对癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的高维数据集进行分析，揭示了病毒抗原对抗癌免疫监视的潜在影响。例如，颗粒酶A和穿孔素（反映瘤内存在细胞毒性T细胞〔cytotoxic T lymphocytes，CTLs〕）在EB病毒（Epstein Barr virus，EBV）阳性胃癌中的表达高于EBV阴性胃癌，在人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）阳性头颈癌、膀胱癌、子宫癌和宫颈癌中的表达高于HPV阴性癌症。研究发现，在免疫缺陷小鼠中，内源性逆转录病毒（endogenous retrovriuses，ERVs）驱动了癌症发生；ERVs会在一些人类恶性肿瘤中再激活，并伴有CTLs局部浸润。因此，ERVs可能是一类特殊的TAAs。

有研究者认为，癌细胞具有免疫原性，因此它对免疫监视具有易感性，其同时需要抗原性（如存在TAAs）和佐剂性，即免疫系统通过危险信号相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）进行应答。在此框架下，关于一般免疫监视，免疫系统的一般状态（“免疫健康”）对于临床预后非常重要，可能会受到微生物组局部或系统性改变的影响。微生物组介导的TAA提呈改变和总体“免疫健康”在癌症进展中的影响和机制是今后研究的重点。

微生物暴露不足——癌症卫生假说

按照该“卫生学假说”，发达国家和发展中国家在上个世纪观察到，减少微生物暴露之后或许会导致过敏和一些自身免疫性疾病（例如1型糖尿病和系统性红斑性狼疮）大幅增加。流行病学研究表明，幼年时期的感染次数与成年时期发生的慢性淋巴细胞白血病呈负相关；更高的社会经济地位与霍奇金淋巴瘤发生率的增加有关。这些癌症卫生学假说假定，特殊癌症的发生率增加或许是由于非生理性地暴露于低水平的微生物物种导致的，这与现代生活方式以及食用灭菌的加工食品相关联。作为这一卫生学假说的变化版本，可以推测，类似于自身免疫系统疾病，一些癌症的性别差异或许与肠道微生物组的性别差异有关。

还有一个旁证是，反复服用抗生素引起的微生态失调会增加一些癌症的发生率。某些抗生素调控胃癌和结直肠癌的发生率或许不足为奇，但更值得引起关注的是，一项大型人类流行病学研究揭示，抗生素暴露可能也会影响肺癌、前列腺癌和膀胱癌的发生率，这提示微生物组和肿瘤发生之间存在联系。一项入组210万名女性的研究表明，反复使用四环素和磺胺类药物也会增加乳腺癌的风险。这些结果提示，某些抗生素可对宿主细胞产生直接效应，并最终导致癌症（例如四环素可以抑制mtDNA的复制），或者某些抗生素改变了微生物群的组成，而这有利于癌症发生。由于缺少深入的机理研究，这些结果可能被视为是支持癌症卫生学假说的额外证据，但须谨慎地进行解释，这是因为反复使用抗生素或许表明免疫缺陷的存在，而免疫缺陷可能是细菌感染和癌症发生率升高的主要原因。与该可能性明显矛盾的是，抗生素会加速小鼠中癌症的发生（甲硝唑联合环丙沙星治疗时proto-neu转基因小鼠自然发生乳腺癌）。类似的例子还有，在静注黑色素瘤或非小细胞肺癌细胞后，广谱抗生素的联合使用会加速肺转移，这与γδT17细胞应答缺陷有关。过继性转移从正常小鼠体内分离的γδT17细胞或者补充重组IL-17A蛋白可逆转上述效应，这正式证实，免疫监视缺陷是抗生素介导的癌症发生加速的原因。上述结果揭示，抗生素的使用可通过破坏免疫监视而刺激癌症发生。

近期，更多直接证据支持，共生菌具有促进癌症免疫监视的能力。这类研究比较了C57BL/6小鼠（来自两家供应商：Jackson实验室〔JAX〕和Taconic Farms〔TAC〕）中黑色素瘤的生长情况和产IFN-γ的CTLs的浸润情况。免疫监视低下的TAC小鼠体内相对缺乏双歧杆菌。TAC小鼠经口饲喂双歧杆菌（或JAX小鼠饲喂共生菌）后，TAC小鼠恢复了树突状细胞加工和提呈肿瘤抗原的能力，CTLs重新浸润黑色素瘤，并抑制了恶性肿瘤的生长。

总而言之，上述观察结果表明，小鼠给予微生物群干预治疗后会改变可移植肿瘤细胞系（携带强免疫原性的抗原）的结果。此外，似乎微生物组会影响机体对抗癌治疗的反应，该部分内容将在下一期文章中进行讨论。

(作者：包丽霞)

参考文献：Cell 2016;165:276-287