医学前沿
2017年02月号
医学进展

抑癌基因PTEN竟是促使pre-B ALL发生发展的元凶

作者:宫科学

PTEN一直被称作是主要的抑癌基因,其功能是抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol kinase 3-kinase,PI3K)和蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)信号级联激活,这一重要信号通路促进了细胞存活和增殖。因此,在多种人类癌症(包括血液恶性肿瘤)中发现PTEN突变不足为奇。然而,在一些情况下,PTEN也可以起到促进细胞发育、内环境稳定或分化的作用。例如,在小鼠B细胞中,Pten的缺失破坏了类别转换重组,该过程在成熟B细胞中产生抗体多样性。

另一方面,虽然成熟的小鼠B细胞存活需要至少一种基础水平的PI3K信号转导,但PI3K的过度激活可能是有害的。特别是,过多B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号转导部分由PI3K-AKT通路介导并且在产生自身反应性抗体的B细胞中发生导致了这些细胞的消除,这一过程称为阴性选择。与这些数据一致,B细胞的发育和功能在生殖系PI3K激活突变的人中受损。总的来说,这些观察结果表明正常的B细胞发育和稳态依赖于PI3K-AKT信号的严格调控。在前B急性淋巴细胞白血病(pre-B acute lymphoblastic leukemia,pre-B ALL)这一未成熟B细胞的癌症中,肿瘤细胞的发展在BCR信号转导调控存活或阴性选择阶段时受到抑制。据Shojaee及其同事在《Nature Medicine》杂志报道,Pten 消融通过激活分子开关,防止了小鼠pre-B ALL的发展,其重现了过多BCR信号传导诱导的自身反应性B细胞的消除(图1)。

PTEN突变和缺失发现于人B细胞淋巴瘤中,这表明PI3K-AKT超活化在成熟B细胞中是致瘤性的。因此,Shojaee等人试图描述PTEN在这些疾病的发展中的作用。他们首先通过使用Pten缺失与致癌驱动基因BCR-ABL1或NRASG12D过表达相结合的系统,研究了PTEN和PI3K-AKT信号传导在小鼠pre-B ALL中的作用。违反直觉的是,Pten缺失抑制了pre-B ALL的发生和进展,并且在体外和体内触发了pre-B ALL细胞的凋亡。值得注意的是,单个Pten等位基因的缺失具有定性上相似的效果。对从癌症患者获得的基因组和分子数据的广泛分析证实,PTEN突变或缺失发生在各种血液恶性肿瘤中,但不在pre-B ALL中。事实上,pre-B ALL细胞中的PTEN蛋白水平比来自T细胞ALL或来自成熟B细胞淋巴瘤的细胞高,而高PTEN是pre-B ALL中不良预后的预测因子。

Shojaee等人还研究了Pten缺失如何影响小鼠pre-B ALL细胞中的PI3K-AKT信号传导,他们发现在缺失Pten的情况下发生的PI3K-AKT途径超活化能够诱导pre-B ALL细胞死亡。Fortin等人假设,Pten缺失的影响可能模拟了自身反应性B细胞中的超活化的BCR信号传导。实际上,用自身反应性BCR重建pre-BCR缺陷的小鼠pre-B细胞引发了细胞死亡,通过抑制PI3K-AKT信号传导可阻断这一过程。其他实验证实,PTEN的促存活功能对于B细胞系是独特的,并且其不适用于其他造血细胞,例如骨髓细胞,这可解释为什么PTEN损伤在许多血液癌症中发现,而不是在pre-B ALL中。

Shojaee等人发现提供了这样一种可能性,pre-B ALL细胞依赖PTEN存活可能被用于治疗性干预。在体外,敲除PTEN在人pre-B ALL细胞系中诱导了凋亡,但不能在髓性白血病细胞系中诱导凋亡。当Fortin等人将pre-B ALL细胞暴露于最近开发的PTEN的小分子抑制剂时,获得了类似的结果。未来需要更多工作(采用pre-B ALL的原位和临床前遗传模型)证实该化合物在临床中的潜在效用。鉴于PTEN在调节增殖和许多其它细胞过程中的作用,该药物可能具有副作用。

此外,Shojaee等人证明,Pten缺陷型小鼠pre-B ALL细胞引发了代谢应激,该应激与极大增强的糖酵解有关,该效应可能特异性针对B细胞系。Pten缺失引起的代谢扰动对pre-B ALL细胞死亡所做的贡献,将会受到极大的关注。PTEN的非经典作用,例如其调节DNA修复,应该在此背景下考虑,其中使用PTEN抑制剂可能增加pre-B ALL细胞对现有治疗的脆弱性。

肿瘤抑制因子可能对肿瘤进展至关重要的想法乍一看似乎是矛盾的,但Shojaee和同事的提议已有先例。例如,AKT超活化诱导小鼠胚胎成纤维细胞衰老,还使人卵巢癌细胞对氧化应激诱导的细胞死亡敏感。因此,pre-B ALL可能不是唯一对PI3K-AKT信号传导水平敏感的恶性肿瘤,因此潜在地易受该通路超活化的影响。虽然仍需更多工作来验证PTEN抑制剂作为临床上应用的化合物的有效性和安全性,但Shojaee及其同事的数据提出了一个具有挑衅意味的想法,对PTEN这一主要抑癌基因进行抑制,至少在pre-B ALL的背景下,可能是一种可行的抗癌策略。

(作者:宫科学)

参考文献:Nature Medicine 2016;22:339-340

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