非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是西方国家中最常见的肝病之一，并且在全球范围内日益流行。NAFLD的病理生理谱包括脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化、肝癌以及肝脏和全身代谢紊乱。减缓或逆转疾病进展的治疗非常有限。虽然最近的一项试验显示法尼酯X受体激动剂、胆汁酸类似物奥贝胆酸具有不错的疗效，但吡格列酮，维生素E和ω-3脂肪酸治疗NASH的临床试验显示为疗效不足或无效。肝脂质、甾醇和胰岛素介导的代谢途径调控障碍似乎是主要的原因，但目前尚未完全理解NAFLD发生及其进展为NASH的机制，这影响了治疗方法的开发。

胆汁酸及其受体与肠道中代谢胆汁酸的细菌是肝脂质和葡萄糖代谢的重要调节因子。胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，并作为主要的溶质被分泌到胆汁，以促进肠道脂质吸收。肠道中大约95%的胆汁酸在回肠中重吸收，并从门静脉运送到肝脏。这种有效的肝肠循环有助于维持胆汁酸池，并将胆汁酸主要局限于肠道和肝脏区室。胆汁酸池的区室、浓度和成分的变化可能影响代谢调节。

Anuradha Rao的研究团队专注于研究美式生活方式诱导的肥胖综合征、高脂饮食、NAFLD小鼠模型中回肠胆汁酸吸收的药理和基因抑制作用对脂肪肝发生的影响。他们将实验小鼠分成四组，a组小鼠普通喂食16周，b组小鼠高脂喂食16周，c组小鼠在高脂喂食的同时喂食顶端钠依赖性胆酸转运体抑制剂（Apical sodium-dependent bile acid transporter inhibitor，ASBTi）16周，d组小鼠前12周高脂喂食，后4周在高脂喂食的同时喂食ASBTi。所有高脂喂食的小鼠可以自由采食4%的蔗糖水。实验结果表明，c组小鼠排泄物中胆汁酸的含量明显高于b组小鼠；在肝Cyp7a1和Cyp8b1 mRNA的表达中，c组小鼠的表达最多，而后依次为d组、b组、a组；回肠Fgf15 mRNA表达最多的为b组，而后依次为a组、d组、c组；Ibabp mRNA表达最多的为d组，而后依次为c组、b组、a组。

在高脂饮食小鼠中，ASBTi增加了胆汁酸分泌与肝中胆汁酸合成基因表达，降低了回肠胆汁酸应答基因表达。ASBTi导致了肝胆汁酸成分明显改变，恢复了葡萄糖耐量，降低了肝甘油三酯和总胆固醇浓度，改善了NAFLD活动性评分。这些改变与肝脂质合成基因表达降低有关，与中枢脂肪生成转录因子Srebp1c正常表达有关。在高脂饮食Asbt−/−小鼠中肝脂质和SREBP1蛋白累积明显降低。总之，在高脂饮食小鼠中，ASBTi可改善肝脏和全身NAFLD。（作者：王婷)

参考文献：Science Translational Medicine 2016;8:357ra122