20世纪50年代，沙利度胺作为一种镇静剂上市，随后因严重的致畸事件而声名狼藉。由于存在抗增殖、抗新生血管形成和免疫调节效应，沙利度胺和其衍生物（来那度胺和帕马度胺）已成为治疗多发性骨髓瘤或5q染色体缺失的骨髓发育不良综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的关键药物。近期研究发现，CRBN（cereblon)作为CRL4（泛素连接酶复合物）的一个底物受体，是包括沙利度胺在内的免疫调节药物（immunomodulatory drug，IMiD）发挥致畸及抗肿瘤作用的分子靶点。

德国慕尼黑工业大学第三医院内科的Eichner R博士等进行了一系列实验研究，发现IMiD能通过破坏CRBN-CD47-MCT1轴来发挥抗肿瘤和致畸效应，从而揭示了IMiD多种效应的分子机制。

研究者发现，CRBN具有一种与泛素无关的生理性伴随功能，能促进basigin（即CD147）和可溶性载体家族16号成员蛋白1（即MCT1）的成熟。CRBN能促使CD147-MCT1跨膜复合物的形成和激活，从而发挥各种生物学功能，包括血管形成、增殖、侵袭和乳酸盐输出。

研究发现，IMiD竞争性结合CRBN，破坏了CRBN-CD147-MCT1轴，会引起CD147-MCT1复合物的不稳定。因此，在IMiD暴露后，对IMiD敏感的骨髓瘤细胞会丢失CD147和MCT1的表达，而对IMiD抵抗的骨髓瘤细胞会维持CD147和MCT1的表达。此外，5q染色体缺失的MDS细胞会升高CD147的表达，而在接触IMiD后，该表达会减弱。最后，研究者发现，在斑马鱼中，敲除CD147能模拟出沙利度胺暴露后的致畸效应。

该研究认为，IMiD是通过破坏CRBN-CD147-MCT1轴来发挥抗肿瘤和致畸效应的。（作者：王敏骏)

参考文献：Nature Medicine 2016;22:735-743