人类及其微生物组是一种复杂的代谢系统。这个代谢系统包含了营养摄入、体能活动、合成代谢、分解代谢等过程。此过程决定了发育、成熟和衰老在体内的变化。此学科从属于细胞和分子生物学，代谢研究给人类健康管理带来了启发。代谢在所有生物学过程（包括生理性和病理性衰老）中发挥着关键作用。

近期的跨物种比较研究尝试将寿命与不同器官的代谢参数联系起来。这些研究显示了寿命与鞘磷脂水平之间的正相关关系。相反，含多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）侧链的三酰甘油和炎症过程的副产物与寿命呈负相关。人类女性家族性长寿与高水平鞘磷脂和低水平PUFA三酰甘油有关。哺乳动物寿命还与参与氨基酸代谢的肝酶辅因子水平呈负相关，并与肝色氨酸降解产物浓度呈负相关。在动物模型中，降低饮食氨基酸（特别是色氨酸和蛋氨酸）可以延长寿命。因此根据个人体重情况，减少单位体重每天能量的消耗可使哺乳动物寿命延长。

多项研究尝试通过测量各种生物指标（包括端粒长度、基因甲基化和转录特征）来确定人类生物学年龄。因此，核磁共振波普法（NMR spectroscopy）在尿代谢组中已被用于测量年龄相关的变化以及确定“代谢年龄得分”。与此类似，在血清代谢物组和脂质组中，也可以检测到年龄相关改变以及年龄相关疾病的早期表现。

许多引起人类过早衰老的遗传综合征与代谢缺陷直接相关，例如皮肤松弛症（脯氨酸生物合成缺陷）、埃勒斯-当洛斯综合征（蛋白聚糖合成缺陷）和Lenz-Majewski骨肥厚侏儒症（磷脂酰丝氨酸缺陷）。早衰综合征的病因起源于基因的改变，间接影响了体内的代谢，也强调了代谢缺陷在衰老中的潜在关键作用。

让我们一起回顾各种衰老特征与代谢紊乱之间的联系，讨论当前调控代谢以延长健康寿命和实际寿命的策略，看看发达国家大众健康所面临的主要威胁。

代谢影响衰老特征

衰老有9大特征，这些特征又可被分为三类。其中主要特征[基因组不稳定性（genomic instability）、端粒缩短（telomere attrition）、表观遗传学改变（epigenetic alterations）和蛋白内稳态丧失（loss of proteostasis）]是衰老主要的分子损害原因。拮抗特征[营养感应失调（deregulated nutrient sensing）、线粒体功能异常（mitochondrial dysfunction）和细胞衰老（cellular senescence）]在低水平时介导有益效应并保护有机体免受损害，而高水平时则介导有害效应。综合特征[干细胞耗竭（stem cell exhaustion）和细胞间信息交换改变（altered intercellular communication）]是衰老的罪魁祸首，在体内平衡机制无法代偿累积的损害时出现。这些衰老特征对细胞代谢均有重要影响。

核DNA损害及随后激活修复机制对细胞代谢产生多种效应。患有随年龄加重疾病（如Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征）的患者很容易发展成2型糖尿病，这提示慢性DNA损害可促进代谢紊乱。转录偶联修复缺陷型（如敲除Ercc1）小鼠模型表现出多种生化指标异常，包括营养感应缺失、能量代谢和氧化还原平衡的改变。该慢性DNA损害产生的复合反应不仅影响所有生物能量代谢回路（线粒体氧化磷酸化、糖酵解和磷酸戊糖旁路），也阻断由营养信号[如胰岛素（insulin，INS）、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF1）和生长激素1（growth hormone 1，GH1）]驱动的合成代谢反应。这种情况提示， DNA损害和其他形式的应激可能使细胞的适应性过程优先于合成代谢反应。

全身和组织特异性敲除Ercc1足以引起小鼠脂肪细胞中多蛋白复合体[含有核受体辅抑制因子1（nuclear receptor corepressor 1，Ncor1）、Ncor2和组蛋白脱乙酰化酶3（histone deacetylase 3，Hdac3）]从白细胞介素6（interleukin 6，Il-6）、Il-8和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，Tnf）的启动子中分离。随后分泌促炎性细胞因子促进了慢性炎症和脂肪营养不良。脂肪细胞特异性敲除Ercc1等位基因引起了2型糖尿病，这证实在选定的细胞类型中DNA损害反应可引起全身代谢紊乱。出现DNA损害的细胞也分泌I型干扰素，这放大了对损害的反应，诱导了细胞衰老，以及抑制了干细胞功能。在端粒易侵蚀小鼠中，抑制I型干扰素信号转导使多种早衰样基因型的建立受到抑制。

一些已被充分研究的人类早衰，如共济失调性毛细血管扩张、Cockayne综合征和着色性干皮病，为核苷酸切除修复疾病，以神经退行性变为特征。这些疾病常伴有多聚ADP-核糖聚合酶1（poly(ADP-ribose) polymerase 1，PARP1）超活化。PARP1超活化导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）耗竭，因此抑制了NAD+依赖性脱乙酰酶sirtuin 1（deacetylase sirtuin 1，SIRT1）。这些事件导致了线粒体异常，包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成、跨膜电位增加及有限的线粒体选择性自噬。小鼠中所有这些可由PARP1抑制或外部供应NAD+前体烟酰胺来拯救。这些效应（功能失调线粒体累积）源于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARG）辅激活因子1α（coactivator 1 alpha，PPARGC1A；或称为PGC1α）活性降低和随后的解偶联蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）下调。因此基因组不稳定性可能触发不同代谢改变，加速细胞和机体衰老。

端粒酶失活引起的端粒缩短可加速小鼠衰老。然而，端粒酶也有端粒非依赖性功能，可防止过早衰老，这项发现激发了进一步评价衰老过程中端粒酶和端粒侵蚀的相对作用。敲除端粒酶反转录酶（Tert）或端粒酶RNA组分（Terc）后发生端粒缩短，引起胰岛素抵抗、β细胞衰竭和葡萄糖耐受不良，进而加速了衰老。端粒缩短还促进p53活化，因此引起Pgc1α和Pgc1β抑制，抑制转录因子，如核呼吸因子1（nuclear respiratory factor，Nrf1）、雌激素相关受体α（estrogen-related receptor alpha，Esrra）和Ppara，进而抑制了线粒体生物发生和功能。因此，至少在小鼠中，端粒侵蚀可能限制线粒体周转，并引发年龄相关代谢紊乱。

代谢干预延长寿命

数种代谢干预措施可延长寿命，包括热量限制（caloric restriction，CR）、选择性限制特定营养素（如蛋氨酸）、体育锻炼及CR模拟剂（CR mimetics，CRM）给药。此外，药物如雷帕霉素类似物（rapalogs）和二甲双胍被提出可用于年龄相关疾病的治疗。有趣的是，其中一些措施展现出了明显的性别差异，其潜在原因仍有待阐明。

热量限制

CR（Caloric Restriction）可定义为卡路里摄入限制，而不引起营养不良。根据目前的研究，这是唯一可在所有物种（从酵母到非人灵长类动物）中延长寿命的干预措施。限制卡路里的摄取可缓解肥胖并发症（包括肌肉内脂肪组织过多和关节超负荷）并带来功能性获益。CR还可减少白色脂肪组织（尤其是内脏脂肪，这些脂肪对健康老龄化有害，因为其具有促炎和致糖尿病活性）和增加代谢灵活度。此外，CR可在人体组织中有效诱导自噬，改善免疫学功能，抑制恶性转化，所以具有多种抗衰老效应。功能正常的自噬反应还改善数种疾病，包括动脉硬化、神经退行性病变、肝脂肪变性及2型糖尿病。

CR引起肝细胞释放激素成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，Fgf21），通过刺激肝脂肪酸氧化和酮生成对饥饿做出适应性反应。在小鼠中，转基因表达Fgf21足以延长寿命。在非肥胖成人中，CR还刺激胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein 1，IGFBP1）血浆水平升高，因此降低了生物可用的IGF1的浓度。自发CR通过促进血流中皮质醇释放，提高酮体循环浓度，以及直接抑制NLRP3炎性小体来介导抗炎效应。此外，CR激活SIRT3，因此限制了年龄相关组织纤维化（至少在小鼠中如此）。值得注意的是，在一项健康志愿者的临床试验中，仅24小时的饥饿期减少了循环白细胞中NLRP3活化，在重新进食后，NLRP3活化增加，同时SIRT3被抑制。

这些观察结果发现：CR通过一系列细胞和神经内分泌效应延长健康寿命，在啮齿动物中，CR的周期循环（如每隔一天禁食，不会导致体重减轻）足以延长寿命。比如，在小鼠中每天限制进食数小时足以改善健康和延长寿命。在啮齿动物大脑的数个区域中，间隙性禁食和锻炼增加了脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，Bdnf）表达，这可能介导了局部和全身抗衰老效应，因为Bdnf可增强突触可塑性，促进神经发生，增加神经细胞对细胞死亡的抗性，调节食欲，增加外周葡萄糖代谢，以及改善心血管和胃肠系统自主控制。这些有益效应与抗氧化能力、神经营养因子分泌与促炎细胞因子减少有关。有趣的是，大多数神经系统疾病也可通过自噬来缓解。不过尚未研究这一可能性：CR通过自噬来抵消神经退行性变。

蛋白质和氨基酸限制

在50岁～65岁人群中，选择性蛋白质摄取限制导致血清IGF1水平下降，这与癌症和全因死亡率下降有关。值得注意的是，这一循环IGF1下降并不由整体的CR介导。大量小鼠研究证实，用碳水化合物替换蛋白质可支持健康和长寿。在多种模型生物（从酵母到啮齿动物）中，无蛋氨酸的等热量饮食方案可延长寿命。

目前正在尝试建立“禁食模拟膳食（fasting mimicking diet，FMD）”。当FMD（每次4天，每月两次，在间隔时给予标准饮食）定期给予中年小鼠时，FMD可减少内脏脂肪，减低癌症发生率，使免疫系统恢复青春，限制衰老相关皮肤病变和肌肉中自噬缺陷，减缓骨密度降低，以及延长寿命。当给予患者FMD时（每月5天，持续3个月），FMD降低了基线葡萄糖、循环IGF1和C反应蛋白。

热量限制模拟剂

CRMs在耗竭乙酰辅酶A、激活SIRT1和AMPK，以及抑制MTORC1方面与CR类似。

其机制为，直接抑制生成核胞质乙酰辅酶A的酶（如ATP柠檬酸裂合酶）、阻断乙酰基转移酶类，或激活SIRT1，这足以激活AMPK和抑制MTORC1，随后诱导自噬。耗竭乙酰辅酶A延长了酵母细胞（如果自噬机制完备）的生存期。在小鼠中，乙酰辅酶A耗竭药物羟基柠檬酸盐改善了对自噬机制完备的癌症细胞的免疫监视。白藜芦醇（Resveratrol）和SRT1720（另一种SIRT1激活剂）延长了肥胖小鼠的健康寿命和实际寿命。但在哺乳动物中SIRT1激活剂延长寿命的能力是否依赖于自噬仍有待阐明。

亚精胺可延长非哺乳动物模型生物和啮齿动物寿命。在老年啮齿动物中，亚精胺介导多种有益效应，包括降低动脉硬度和改善骨骼肌再生。在小鼠中，口服亚精胺补剂还避免了神经退行性变。

二甲双胍

在大鼠中，二甲双胍激活AMPK，启动了神经内分泌十二指肠通路，最终降低了肝葡萄糖生成。该效应至少部分源于二甲双胍抑制溶质载体家族22 成员1（solute carrier family 22 member 1，SLC22A1；或称为OCT1），因此限制了OCT1依赖性硫胺素摄取。对于埃希氏杆菌属，二甲双胍还影响叶酸和蛋氨酸代谢。因此，二甲双胍在2型糖尿病患者中的积极效应可能与埃希氏菌丰度增加有关，但有待证明。

锻炼

人类身体健康和寿命密切相关，定期锻炼可减少发病和死亡。在正常小鼠中，自发运动不会延长实际寿命，但延长健康寿命。在早衰样PolgD257A/D257A小鼠中，跑步机上强迫耐力运动可改善脑代谢物组退化。研究显示，核胞质乙酰辅酶A池耗竭刺激自噬，锻炼通过诱导自噬改善代谢和对抗高脂饮食诱导的糖尿病。锻炼会减少线粒体蛋白乙酰化，可能通过线粒体自噬促进细胞器质量控制。锻炼还可上调PGC1α，从而抵消了其年龄相关下降。

西方化生活方式——衰老加速器

西方化生活方式的特征包括高卡路里摄入量累积、对健康饮食的疏忽，以及久坐。肥胖是多种衰老相关疾病（包括动脉硬化、癌症和神经退行性疾病）的主要风险因素。2型糖尿病使人易患血管性和非血管性痴呆，甚至个人在短时期内肥胖也会增加糖尿病和心血管疾病的易感性，这提示目前肥胖对社会的实际影响被低估了。

越来越多的证据表明，寿命的遗传易感性与低水平的腹腔脏器脂肪有关。

当前我们对代谢调控的了解仍然处于起步阶段，然而毫无疑问的是，定期锻炼和健康饮食可延缓衰老特征的出现和进展。制定个人饮食建议需要专业知识，参考营养师的个性化建议是有必要的。尽管如此，让嘴里没食物的时候多一点、减少热量和动物蛋白的摄入，以及从不健康饮食习惯转为地中海饮食，结合定期锻炼定会产生巨大的抗衰老效应。

(作者：黄希瑶)

参考文献：Cell 2016;166:802-821