美国哈佛医学院的Sara R Schoenfeld等人研究发现，在中轴型脊柱关节炎 （AxSpA）家族中，新发现的基因变异增加了携带HLA-B*27等位基因的家族成员的疾病易感性。

脊柱关节炎（SpA）是指一组密切相关的疾病，包括强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎、反应性关节炎、肠病性关节炎和未分化脊柱关节炎。这些疾病有一些相同的临床特征，表现为家族聚集性，而且与HLA-B27阳性相关。根据关节受累部位SpA进行分类：中轴型SpA主要表现为中轴受累，骶髂关节、脊柱或骶髂关节与脊柱均有炎症；外周型SpA主要是外周关节的表现，包括外周关节炎、附着点炎和指/趾炎。

AS是AxSpA中最有代表性的一种疾病，其遗传学背景已经得到广泛研究。鉴于全基因组关联分析仅解释了AS遗传性的25%，本研究旨在通过对一个记录完备的多世代家系进行分析，来寻找导致AxSpA发病的罕见的、高外显性的基因变异。

采集家族成员的DNA，进行HLA-B*27基因分型和外显子测序。检索公共数据库并结合无亲缘关系AxSpA患者及健康对照的片段分析结果，确定基因变异的发生率。使用患者的B细胞系，通过qPCR研究基因表达，通过western blot法和免疫荧光显微镜分析蛋白质表达。使用圆二色光谱仪分析新发现变异对二级结构的影响。

本研究首次在AxSpA多代家族中报道了2个罕见的独特家族性基因变异，一个是SEC16A框内缺失，另一个是MAMDC4框外缺失。证据显示，SEC16A的致病机制是本已紊乱的Sec16A的N末端，有3个高度保守的氨基酸缺失，从而导致构象改变；MAMDC4的致病机制是RNA介导的降解。

研究提示，在AxSpA家族中，同一染色体上的罕见的SEC16A和MAMDC4缺失增加了携带HLA-B*27等位基因的家族成员的疾病易感性。（作者：吴迪 北京协和医院）

参考文献：Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:772-779