蛋白激酶B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶（B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase，BRAF）在黑色素瘤中是致癌驱动分子和治疗靶标。BRAF抑制剂（Inhibitors of BRAF，BRAFi）在黑色素瘤（在Val600上表达编码BRAF蛋白质突变体的突变）患者中显示高反应率及生存期延长，但绝大多数患者出现耐药。既往研究显示了BRAFi耐药的数种机制，包括编码促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路组分（NRAS、MAP2K1、MAP2K2和NF1）和磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，PI3K）蛋白激酶B（protein kinase B，PKB或称为AKT）通路组分（PIK3CA、PIK3R1、PTEN和AKT）的基因的突变。但这些已知耐药机制无法解释18%～26%的BRAFi耐药黑色素瘤。为确认BRAFi获得性耐药的其他机制，Che-Hung Shen等人对治疗前和复发后黑色素瘤肿瘤样本（来自接受BRAFi威罗菲尼[vemurafenib]治疗的患者，其至疾病进展时间为5个月）进行了全外显子组测序。

研究显示，基质抗原2（stromal antigen 2，STAG2）或STAG3（编码黏连蛋白复合物亚基）缺失在黑色素瘤细胞中导致对BRAFi耐药。研究人员在STAG2上确认了功能缺失突变，以及BRAFi获得性耐药患者的数个肿瘤样本中和BRAFi耐药黑色素瘤细胞中STAG2或STAG3蛋白表达减少。敲除STAG2或STAG3表达降低了BRAFVal600Glu突变型黑色素瘤细胞和移植瘤对BRAFi的敏感性。缺乏STAG2抑制了CCCTC-结合因子介导的双特异性磷酸酶6（dual specificity phosphatase 6，DUSP6）表达，导致MAPK信号转导再激活（通过MAPKs ERK1和ERK2）。

本研究显示，黑色素瘤中黏连蛋白复合物组分STAG2或STAG3缺失导致BRAF抑制剂耐药。这项研究披露了既往未知的BRAFi抗药遗传机制，为STAG2和STAG3肿瘤抑制功能带来了新的视角。（作者：黄希瑶)

参考文献：Nature Medicine 2016;22: 1056-1061