2015年7月10日，万众瞩目的《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）在美国众议院以绝大多数赞成票表决通过。

在美国当前的政治局面中，两党一致同意的情况并不多见。该法案将积极推动新药研发，加快审批过程，促进药品和医疗器械上市，受到制药、生物技术、医疗器械等行业的大力拥护。一旦得到参议院批准，作为法律颁布，为保障执行，未来5年内，国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的预算就会增加87.5亿美元，食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的预算就会增加5.5亿美元。同时，由于医疗产品的审评标准调整，未来上市产品的安全性和有效性可能受到巨大冲击，影响深远。

缘起

2014年4月30日，美国密歇根州共和党人、众议院能源和商务委员会（House Energy and Commerce Committee）主席Fred Upton和科罗拉多州民主党人Diana DeGette共同发起了“21世纪治愈倡议”。他们发出号召：“卫生研究发展很快，联邦政府审批药品和医疗器械的那一套早就过时了。”活动的使命陈述写道：“我们有潜心研究的科学家，也有大胆探索的领导者，如果法律跟不上创新的步伐，我们就输了。”

为找到解决办法，委员会先后召集了8场国会听证会，举行了24场圆桌会议，广泛征求NIH、FDA、制药行业、医疗器械行业、学术机构、私立研究机构、医学中心、患者团体、疾病宣传组织等各方意见。他们在宣传上也花了不少心思，草拟了单独的使命陈述，注册了Twitter和Facebook账号，还制作了专题视频在网站播放。

推动立法的过程进展得出奇顺利。美国众议院能源和商务委员会医疗小组（health subcommittee）组长兼宾夕法尼亚州共和党议员Joe Pitts期待年底就把《21世纪治愈法案》摆到总统办公桌上。绝大多数美国人都支持加大医学研究投资力度。宣传组织《研究吧！美国》主席Mary Woolley说：“只要想想阿尔茨海默病、自闭症、埃博拉疫情……这些挑战不胜枚举，大家心里都有数。领导们已经筹到了钱，只要能把事办成就行了。”

两大机构都差钱

面对法案列出的诸多革新举措，NIH和FDA的运作资金短缺问题暴露无遗。民主党极力为这两大机构争取额外的经费预算，态度坚决得让两党合作差点儿没戏。

为促进新药研发和上市，《21世纪治愈法案》在体制改革上大刀阔斧：要求FDA在审评时认可新一代生物标志物和现代化的临床试验，简化抗生素的审批过程，允许治疗危及生命的疾病时大胆用药，支持药物研发中整合患者经历，改进电子病历系统，鼓励数据共享，推动远程医疗，还有一节专门针对精准医学。凡此种种，没有钱寸步难行。

NIH的预算已经好几年没变了，购买力和研究资助大受限制。2015年5月13日，180个科研机构、科学学会和医护人员组织专门就此联名上书国会：“面对21世纪的机遇和挑战，我们还在用20世纪的资源维持着我们的研究事业。结果呢，流行病、罕见病中极有希望的方向都萎靡了。这是人类悲剧，是财政错误。”

NIH资助的研究项目不容小觑，不少研究成果后来都成为新药研发的基础。如今预算增加，的确是一件可喜可贺的大事。然而，这笔钱说多也不多。要解决一个时代的预算削减累积下来的问题，暂时的几十亿美金远远不够。

FDA的日子也不好过。按照规定，拨下来的5.5亿美元仅限于绝大部分资源密集型高价项目，如研发亟需药品、开发相关工具、采纳临床经验作为上市产品审评证据等。完成这些工作，FDA内部估算起码要8.82亿美元，这还不包括法案提出的其他要求，像批准生物标志物用于新药检测这一项，每年就能让FDA花掉1.88亿美元。某些条款国会不资助，FDA实施起来还要自筹经费。

FDA药品审评和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）是应对政策变化的主力军。因付不起高薪，目前有600个高级职位招不到人。上上下下负荷过重、疲惫不堪。中心主任Janet Woodcock说：“虽然一些新员工的最高薪水可以上调，解决了部分问题，但是碰到应聘者的原单位开出400万美元的留任奖金，我们毫无办法。”要是法案拿不出足够的资金，估计他们也只好勒紧裤带了。

影响

《21世纪治愈法案》放松了对药品和医疗器械的审批流程监管，引起医学界高度关注和热烈讨论。

FDA的办事作风并不拖沓，新药审评期限一般6月～10月，审批通过率95%以上，在管理机构中已经效率很高了。尽管如此，法案仍要求FDA在审评时考虑非传统的研究设计和数据分析方法来提高效率。

在肿瘤学中倒是可以采用适应性研究设计和贝叶斯方法（Bayesian method），但是让FDA制定标准，在审评老药新用时依靠“临床经验的证据”，包括“观察性研究、登记和治疗应用”，鼓励医疗器械在上市前开展“期限更短样本量更小的试验”，这问题可就大了。这些方法虽然多少也能体现药品安全性，但有效性评估不如随机试验严格。

法案鼓励FDA审评药品和医疗器械有效性时考虑生物标志物和其他替代指标，而非真正的临床终点。事实上，FDA在一半左右的新药审批中已经用到了替代指标。有学者表示，一些生物标志物的确能准确预测疾病风险和新药有效性，好比低密度脂蛋白对于他汀类药物，也能加快审批、减少开支，但生物标志物不是总能预测临床结局。FDA的审评标准也许不会马上就改，但这些条款让FDA有权在数据不够严谨时审批药品，可能会损害患者利益。面对这种质疑，有观点强调，法案并未改变FDA的标准，只是为新药研发中应用生物标志物建立了坚实的科学框架，对审评当前亟需药品意义非凡。

为加快罕见病药品上市，FDA审批时可以根据其他药品报批材料中包含的研究数据。抗生素和抗真菌药品的审评标准也有变化，如果是治疗“严重的或危及生命的感染”，患者有“未满足的医疗需求”，FDA可在缺乏传统临床试验的情况下审批亟需药品。

在抗菌药切实降低发病率或死亡率的证据中，FDA将认可小规模研究中非传统的药效测量、“临床前的药理学或病理生理学证据、非临床的敏感性和药代动力学数据、2期临床试验数据和其他美国卫生及公共服务部（Health and Human Services，HHS）秘书认为合适的证据”。这样的药品上市后将标注免责声明，但不限制使用。医院用了未认证的昂贵新药能拿到正当奖金，这势必会鼓励更广泛的药物使用。法案还赋予HHS秘书特权，如果“公共卫生会受益于治疗面的扩大”，不妨采用非传统的审批通道。有专家认为，临床医生用无标签抗生素的情况极少，特别是在没有把握改善患者结局的时候。最好能鼓励抗生素临床试验中纳入严重感染的病例，以此提供治疗机会。

不少人忧虑今后上市药品的质量。态度积极的专家指出，美国每年至少发生两百万例耐药性感染，造成两万多人死亡。患者人数不多，又没有合适的匹配疗法，开展标准的临床试验不现实。加快亟需药品上市是有风险，但无药可治的风险更大。

医疗器械的审评标准一直不如药品严格。按《21世纪治愈法案》，高风险医疗器械审评可依据个案研究和期刊发表的同行评议文章，而不是更严格的临床试验。厂家改动产品后不必向FDA递交申请，经第三方机构授权后，可自行评估产品的安全性和有效性。如果患者群体在8000人以内，FDA可以不要求产品有效性证明。这些把上市速度置于安全性和有效性之上的条款不能不让人担心。

最近，有学者调查了2010年～2011年期间FDA审批的高风险医疗器械的生命周期，平均下来，审批一款医疗器械仅凭两项临床研究。在FDA对28款医疗器械提出的33项上市后研究要求中，仅6项遵守了规范，完成时间离上市也隔了大约5年之久。照这样的情形，《21世纪治愈法案》会进一步降低高风险医疗器械的上市门槛，其他风险较低的医疗器械也将更容易进入市场。

患者在临床试验中的知情同意权神圣不可侵犯。但法案明文规定，只要“拟行的临床试验对人体仅有最低风险”，不必征求受试者同意。这严重背离了人体试验受试者保护的医学伦理。至于“最低风险”具体指哪些，由谁来定，都还不清楚。

结语

八十年来，美国的药品监管模式都朝着准确评估疗效和风险的方向不断进步。眼下，美国参议院正在酝酿配套法案，离最终表决还有一段时间。如果新的立法把上个世纪已经解决的一些问题又带了回来，医生和患者都可能处于不利境地。

《21世纪治愈法案》紧跟时代发展，积极采纳更好的证据，有利于夯实生物医学创新的基础，也免于错失亟需药品的研发良机。它为NIH补贴资金用于基础研究和转化研究，为长久以来苦于无药可医的成千上万的罕见病患者带来了希望。立法的这些良好意愿无疑值得称颂赞美，但要是能在措词上略加斟酌，确保未来的药品和医疗器械能在上市前得到合理审评，既保持FDA一贯的高标准，又不延误亟需药品解决临床问题，那才真正是“患者和他们所爱的人的胜利”。

(作者：邱梅)

参考文献：Lancet 2015;385:2137-2138

New England Journal of Medicine 2015;372:2473-2475

New England Journal of Medicine 2015;373:1677-1680

Nature Medicine 2015;21:1103