《癌细胞》发表的一项研究称，肝X受体（liver X receptors，LXRs）的一种小分子抑制剂SR9243专门对癌细胞具有毒性，安全性良好，有潜力成为抗癌治疗药物。

肿瘤细胞具有生长速度快、生存能力强的代谢特征。根据Warburg效应，癌细胞产生能量的方式极为特别，即便不缺氧，葡萄糖代谢也以糖酵解为主,从而为癌细胞产生大量的代谢中间产物。LXRs具有典型的核受体结构，可以调节肿瘤代谢中关键的糖酵解酶和脂肪生成酶的表达。糖酵解酶和脂肪生成酶表达增加后,肿瘤的侵袭性增强，耐药性增加。以这些酶为靶点研发抗癌药物一直没有成功，因为难以解决严重的体重下降、毒性大等不良反应问题。

Flaveny C.A.等人猜想，通过靶向LXRs来改变肿瘤细胞代谢可能有所不同。细胞核受体被内源性激动剂活化后，可调节LXR应答基因（LXR-responsive genes）的表达。相反地，如果没有激动剂，核受体就会调动辅阻抑物（corepressor），抑制靶基因表达。

小分子SR9243是LXR的反向激动剂，与LXRs结合后可“切断”LXR的基本活性。在前列腺癌、结直肠癌和肺癌的癌细胞系中，予SR9243处理可有效降低癌细胞活性，减少癌细胞复制，并于12小时内引起癌细胞死亡。相比之下，那些LXRs表达水平和癌细胞相似的非恶性细胞却不受影响。SR9243也可增加癌细胞对5’-氟尿嘧啶或顺铂的敏感性，可能对增强化疗效果有用。

与SR9243抑制Warburg效应的设想一致的是，Flaveny等人还发现，SR9243治疗可在恶性细胞中显著降低糖酵解酶的表达，包括葡糖激酶1和磷酸果糖激酶。癌细胞内的糖酵解水平也明显下降。

同样的道理，在LXRs的调节下，SR9243也显著抑制了脂肪生成酶基因的表达，减少了癌细胞内的脂肪生成终产物。

上述体外实验结果都在小鼠模型中得到了证实。给小鼠移植结肠癌肿瘤后，SR9243抑制了糖酵解和脂肪生成过程，增加了癌细胞凋亡。重要的是，除了减少肿瘤生长，SR9243并未导致小鼠体重减轻。（作者：龚银花)

参考文献：Cancer Cell 2015;28:42-56