1826年，法国作家和美食家琼•布瑞拉特•萨瓦兰（Jean Brillat-Savarin）写道：“告诉我你吃些什么，我就知道你是什么。”

虽然在Brillat-Savarin生活的年代，人们就清楚地认识到幸福感和摄入的食物相关，然而，直到最近几年，研究人员才发现了肠道感知食物的作用机制。肠道表面有褶皱、绒毛、微绒毛，大概是体内表面积最大的器官。这里是食物被分解为营养物质的地方，最后产生能够控制身体一系列功能的信号，包括食欲。

为了意识到从外界摄入的食物，身体形成了一个复杂的电兴奋细胞网络，精心安排成环路，战略性地分布到整个肠道中。这些环路将食物转换成协调运动、分泌、进食，甚至情绪和其他行为的电信号。过去对这一网络的研究仅限于肠道神经系统的神经元，然而，最近几年，人们明确认识到这一神经网络延伸到了肠道神经元以外。它是由肠道神经胶质细胞、外周神经节支配的肠道神经元、固有神经元和受神经支配的上皮细胞传感器如肠道内分泌细胞组成的。因此，研究人员将这一网络称为“肠道连接体”。

肠道连接体的两类细胞，神经胶质细胞和肠神经元都起源于神经嵴细胞。它们是从神经管迁移到肠道的。Avetisyan等人用分子仪器观察了起源于神经嵴的细胞是如何迁移到肠道的。结果发现，受体、配体和辅酶因子之间的精心协调促成了祖细胞向肠神经节的迁移和转化，最终有超过20种不同类型的神经元和相应的神经胶质细胞形成。这些神经元受化学信号引导，从而发展出轴突，以及与感觉和运动神经元建立突触连接。

肠道连接体是一个围绕对食物的感知建立的神经网络。从胎儿吞咽羊水那一刻开始，消化道的管腔内容就成为轴突寻找目标的一个主要因素，毕竟神经网络必须找到正确的位置来感知和利用养分。虽然有在婴儿出生前细菌就寄生在婴儿内脏器官（包括肠道）的报道，但是直到婴儿出生后，肠道微生物才通过刺激免疫系统和产生趋化因子来引导该网络的发展。

Kabouridis和Pachnis探讨了肠道菌群是如何增加肠神经的密度的。这些机制似乎涉及上皮细胞受体，如Toll样受体。在正常情况下，肠道中的微生物不能到达肠神经系统，因此它们可能是通过细菌副产物来改变肠道神经网络发育和功能的，这些物质从上皮细胞进入固有层，或极有可能直接激活上皮细胞，如肠道内分泌细胞等。肠道内分泌细胞位于肠腔表面，表达的分子受体可以特异性地被细菌配体激活。如果感染破坏了上皮屏障的完整性，那么神经回路的功能就会受到影响。

肠道内分泌细胞对正常生活必不可少，一旦缺乏会出现严重腹泻和早期死亡。就像舌头的味觉细胞和鼻腔的嗅觉细胞一样，肠道内分泌细胞属于感觉上皮细胞。Psichas等人最近发现了肠道内分泌细胞的分子传感机制。肠道内分泌细胞甚至会表达一些嗅觉受体和味觉受体，调节嗅觉和味觉。但不像其他的上皮细胞传感器，它们被认为与神经没有突触连接。历史上，人们曾经将肠道内分泌细胞作为一种激素来源的细胞专门进行研究。然而，这些细胞有感觉细胞的典型神经通路的特点，包括电兴奋性，功能性的电压门控通道，小的、清晰的突触小泡，从胶质源性神经营养因子获得营养和一个neuropod。Neuropod将肠道内分泌细胞和神经连接起来。这一发现提供了一种可能性，即肠道以精确的时间、特异性回路和微调的方式在管腔内对感觉信号进行加工。

虽然在肠腔中内分泌细胞有各种各样的化学物质，但是，肥胖的流行使得膳食脂肪类感受细胞格外地受到关注。口腔和小肠对脂肪的感知不同。在口腔中，不饱和脂肪酸的味觉触发信号，增加饥饿感；而在小肠中，脂肪酸触发饱胀感信号。区别在于，在感觉上皮细胞中，消化脂肪的化学信号转化为神经电脉冲。小肠中某些膳食脂肪酸能够有效抑制食欲是通过与脂质结合并激活细胞表面受体，如GPR40受体、GPR41受体或ILDR1受体的机制实现的。Dipatrizio和Piomelli探讨了肠道中的内源性脂质成分是如何调节食欲的。他们发现，来源于脂肪和其他营养物质的感觉信号最终通过迷走神经传递到大脑，从而使得大脑感知到脂肪的摄入。

早在19世纪末，俄国生理学家杜奇尔就发现，肠道连接体的一个重要特点是肠道神经胶质细胞。1998年，人们首次意识到肠道神经胶质细胞是正常肠道功能必不可少的组成部分。它们分布在黏膜和肠道神经丛中，形成合胞体，功能是通过细胞间隙连接的耦合形成半通道，如连接蛋白43。Sharkey介绍了肠道胶质细胞在胃肠道屏障和防御功能中的作用。肠神经胶质细胞也可以与神经元形成神经-胶质连接，至少在肠肌丛中可以接受胆碱能神经支配。研究人员已经证明了一个肠道神经胶质细胞与肠道内分泌细胞的物理连接，从而解释了肠道神经胶质细胞是如何成为肠道连接体的关键特征的（图1）。

除了调节感觉信息的传输，肠道胶质细胞似乎还有一个重要作用——防御病原体的入侵。病原体如JC病毒和错误折叠的朊病毒蛋白都存在于肠道神经胶质细胞。JC病毒和朊病毒蛋白都是通过肠道进入人体从而影响大脑的。这是一个重要的发现，因为肠道内分泌细胞暴露于肠腔中，这是外来病毒和朊病毒最先到达的地方。为努力揭开肠-脑神经回路，研究人员最近使用了一种改良的狂犬病病毒。这种噬神经病毒可感染肠道内分泌细胞，然后在适当的条件下扩散到神经系统中。研究人员发现，病原体能够通过导管感染肠道内分泌细胞，然后进入外周神经系统，再进入中枢神经系统。而且像脑部的星形胶质细胞一样，肠道神经胶质细胞也可被肠道连接体的病原体感染。

研究人员在胃旁路手术患者中观察到了肠道连接体的变化。这一过程可以追溯到1966年，当时爱德华博士第一个利用这一现象来治疗肥胖患者。现在该手术已经改进了，它有几个变化，最受欢迎的是Roux-en-Y（RY）胃旁路手术。曼宁（Manning）等研究人员表示，RY术式使食物绕过胃直接进入远端小肠。这一方法对于糖尿病和体重的影响非常显著。术后三年，70%的糖尿病得到缓解，而且术后只要六个月效果就很明显了，患者平均减重25%。最初人们认为这是解剖学改变的原因，但现在发现其中有神经内分泌机制：简而言之，就是体重设定值变了。

也许RY胃旁路手术最显著的发现是它改变了食物感知。它减少了机体对糖的偏好，甚至缺少对甜食和高脂食物的渴望。肠道连接体的重置的确改变了营养物质的感知部位、感知方式，以及我们对食物的感觉。Brillat-Savarin是对的，我们真的就是我们所吃的。

（作者：赵永刚、高石)

参考文献：Journal of Clinical Investigation 2015;125:888-890