首先是好消息：自2004年起，批准用于结直肠癌的药物数量翻了一倍多。目前已经上市的药物除了4种化疗药物，还有5种靶向治疗药物。如此一来，晚期结直肠癌患者的生存期从15个月延长到了30个月。

坏消息呢？生存期很难再进一步延长。德州大学安德森癌症中心的结直肠癌专家Scott Kopetz认为，结直肠癌新药具有边际效益和增量效益。

如果能早期检测出结直肠癌，那么手术就可以根治90%的患者。其余10%或者那些未能早期检测出的患者，病情将会恶化，肿瘤细胞会转移至淋巴结或者身体其他部位。远处器官转移者5年生存率降至11%。

晚期结直肠癌一般采用药物治疗，通常是全身化疗联合分子靶向治疗。“四期的结直肠癌治疗需要动用一切力量。”托马斯杰斐逊大学的结直肠癌专家Adam Snook说。

靶向疗法为医生提供了更多治疗上的选择，但是具体哪个病人该选哪种药却是问题。没有两个完全一样的肿瘤，也没有治疗响应完全相同的患者，医生为了让患者活下来常常煞费苦心。如果科学家能将肿瘤特征，如DNA突变和基因表达谱，与阳性药物响应联系在一起，就产生了诊断性检验，能为病人选择最佳疗法。

“目前我们几乎可以靶向任何信号通路，并且针对每一条信号通路都有相应的药物。”德国乌尔姆大学内科主任Thomas Seufferlein说，他负责了不少结直肠癌治疗的临床试验，“现在我们真的需要把疗法和肿瘤匹配起来。”

研究者正在尝试三种不同方法来突破结直肠癌患者30个月生存期的瓶颈。第一，对已批准的药物进行不同的联合用药试验。第二，根据结直肠癌的四种分子亚型，寻找新的肿瘤标记物或许可以帮助选择合适的个体化药物。第三，继续研究新药，包括靶向肿瘤的生化途径，激活对抗肿瘤的免疫系统。

药物轮盘

第一个批准用于治疗结直肠癌的药物5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）于1962年上市。几十年来，5-FU都是治疗结直肠癌的唯一有效药物。20世纪90年代末和21世纪初涌现了3种化疗药物：奥沙利铂、卡培他滨和伊立替康。它们都可以抑制DNA合成，阻止癌细胞分裂。这3种药物分别与5-FU联合，就是结直肠癌的第一批联合化疗方案。

2004年出现了靶向治疗。贝伐单抗是靶向治疗的开端，能够抑制新生血管生长。再后来是一系列激酶抑制剂，能够阻断细胞分裂的化学信号传递。“每种药物单用时效果有限，联合起来则极大地提高了生存率。”Snock说，“但是，联合用药还有很长的路要走。”没有任何一种联合疗法能够应付如此多变的肿瘤。肿瘤细胞的DNA和RNA测序表明，结直肠癌并非单一疾病，不同患者存在不同突变驱动的多种类型的癌变。没有任何一种药物可以解决所有问题。眼下，联合疗法是最佳选择。

肿瘤中存在大量的信号通路。像许多其他肿瘤一样，结直肠癌也能自我代偿。如果用一种抑制剂靶向作用于一条信号通路，肿瘤细胞就会突变或上调另外一条信号通路来发挥类似通路阻断的功能从而产生耐药。不幸的是，联用三四种药物一次阻断大量通路会对患者产生极大的毒性。瑞典的一项Ⅲ期临床试验显示，全身化疗后再联用两种靶向药物会导致一半以上的患者出现严重不良反应，包括肠道出血和小肠穿孔，总体生存率无差异。

因此，临床医生要在避免肿瘤耐受和药物毒性之间把握分寸。很多人认为，最好是找到对某种联合疗法响应最高的患者。这就多少要用到生物标记物，通常是基因突变或特定的基因表达。

但是结直肠癌太复杂，一个生物标记物根本不够，几十个还差不多。然而，截至目前只有3种标记物能够用于指导晚期结直肠癌的治疗，并且都是阴性标记物，只能提示患者对某种疗法没有响应。比如，携带KRAS、NRAS或BRAF突变基因的患者对帕尼单抗和西妥昔单抗的治疗都不会响应。

区分肿瘤亚型

肿瘤学家很想找到阳性标记物，从而提示患者能从某种特定的治疗中获益。如果能够利用肿瘤中的分子信息来预测治疗反应，就能理顺结直肠癌治疗的头绪，让结果像预期的那么好。下一代测序技术的应用已经发现了很多肿瘤的分子信息。

“这就像我们不再看鸟识天气。”Seufferlein说，“很长一段时间我们都通过阅X线片或CT片来判断肿瘤。现在，我们只需将分子信息转化为治疗方法。”实现这一目标首先要深入理解肿瘤的多样性。这也是为什么3年前，全世界的研究者就开始根据基因表达模式将结直肠癌分成不同亚型。第一个成果来自2012年的癌症基因组图谱网络。该项目分析了276例人类结直肠癌肿瘤，建议将结直肠癌分为3类。后来其他团队又建议再进一步细分。

在美国华盛顿一家专事协作数据分析的非盈利性公司赛制生物网络（Sage Bionetworks）的组织下，结直肠癌亚型联盟（Colorectal Cancer Subtyping Consortium）从5000多例肿瘤样本中分出了4种分子亚型。目前，该联盟已经找出了一些不会对特定的药物组合有响应的分子亚型，还有好多结果尚未发表。现在的目标是针对每一种亚型筛选出最佳治疗方案，并利用亚型为临床试验中的患者分层。

挑战不可能

目前亟需结直肠癌新药，尤其是效果更好副作用更少的药物。但是几乎所有研发线上的药物都与现有药物作用机理相同。“我们有很多同类药物，但都未触及结直肠癌的根源。”意大利都灵大学一名结直肠癌临床前药物研发人员说。

这个根源或许就是每例结直肠癌筛查都会发现的一两种突变：RAS基因和Wnt信号通路。目前还没有相应的靶向药物，它们似乎不能被药物控制。

RAS基因突变使细胞生长不受限制，三分之一的人类肿瘤都与之有关，包括45%的结直肠癌。三十多年来，科学家们都在努力靶向作用于人类的3个RAS基因：KRAS、HRAS和NRAS，但却一无所获。美国加州大学的RAS研究者Frank McCormick说：“RAS酶不是传统意义上的酶。它少了一个活性位点，这个位点正常情况下就是小分子药物的靶点，其他部位都不适合作为替代靶点。”

由于RAS突变与许多肿瘤息息相关，美国国家癌症研究所2013年发起了RAS倡议（RAS Initiative），旨在通过协作更好地了解RAS突变如何驱动肿瘤发生，探索沉默这一蛋白的新方法。McCormick说，他们正将RAS重新作为治疗靶点。如果新技术开发成功，15年～20年前做不到的事情，说不定就有戏了。

Wnt信号通路包含一连串的蛋白质，负责将细胞外信号传递到细胞内。相关的药物研发进展较少。这条信号通路正常时失活，在肿瘤细胞中却因突变激活了。2012年癌症基因组网络分析显示，93%的结直肠癌存在Wnt信号通路改变。像RAS酶一样，Wnt信号通路也很难作为药物靶点。少数几个Wnt抑制剂尚处于早期临床试验阶段。

免疫疗法

除了想用小分子杀死肿瘤细胞，科学家们也在尝试激活免疫系统来对抗肿瘤。免疫疗法在其他肿瘤中前景良好，但在结直肠癌中不甚理想。

有一种免疫疗法在黑色素瘤和白血病中疗效显著，用到结直肠癌上却惨不忍睹。这种“适应性细胞疗法”提取患者的T细胞，在培养皿中增殖（经基因工程修饰使其特异性攻击肿瘤细胞）后回输给患者。在一项Ⅰ期临床试验中，3例晚期结直肠癌患者治疗后出现了严重的结肠感染和暂时的肿瘤响应。在另一项研究中，一名患者死于严重的免疫反应。

另外一种免疫疗法利用抗体关闭免疫检查点的分子，让免疫系统攻击肿瘤。这种疗法在结直肠癌中也失败了，有的研究甚至没有观察到一例治疗响应。

但人们并没有放弃免疫疗法，或许还有更合适的抗原。结直肠癌的CEA和MUC1两个抗原已经研究了三十多年。最近，Snook团队转而研究GCC抗原，它存在于95%的结直肠癌中。他们正在检测GCC治疗疫苗的安全性和有效性。

免疫疗法或许可以单独起效，也可以联合其他疗法。Snook团队日前在结直肠癌模型小鼠中发现，放疗后接种免疫疫苗能显著增强免疫反应，缩小瘤体。Snook说：“单用哪种疗法效果都不明显，但将两种疗法联合时，好处就大了。”

或许结直肠癌治疗的未来不仅在于联合不同药物，还在于联合不同治疗类型。为改善晚期结直肠癌患者的个体化治疗效果，研究者还在继续开展临床试验，检验新识别的肿瘤亚型和生物标记物。该找的分子都找到了，如何转化为治疗方法，让我们拭目以待。

（作者：贺利军、邱梅)

参考文献：Nature 2015;521:s12-s14