在过去的40年中，由于药物研发和治疗策略上的重要变革，类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的临床预后有了明显改善。这些进步包括1980年甲氨蝶呤的引入、2000年来氟米特上市和首个肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂的上市。随后，还出现了以其他细胞因子、细胞亚型和细胞相互作用通路为靶点的新型生物技术产品。所有这些生物产品都很昂贵，明显影响了资源欠发达地区的卫生系统。

同时，以甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹联用为首的试验还在以更现代的新方式继续检测老药。真正令人惊奇的是，最近的研究显示，这样的联合用药和甲氨蝶呤联合TNF抑制剂依那西普（etanercept）同样有效。Scott及其同事们的研究就是一个例子。在这项非劣效试验中，他们比较了TNF抑制剂与传统的改善病情抗风湿药强化治疗，评估了传统药物联合用药能否以更低的成本达到与TNF抑制剂相当的疗效。

这个开放性试验（TACIT试验）纳入的RA患者按照目前英国NICE（National Institute for Health and Care Excellence）指南标准都适合给予TNF抑制剂治疗。在筛选出的432例患者中，101例从TNF抑制剂开始治疗，104例从联合用药开始治疗。为反映常规治疗情况，试验过程中用到了各种各样的药物：最常用的TNF抑制剂为阿达木单抗（adalimumab）（58/101），最常见的联合用药为甲氨蝶呤联合来氟米特（62/104）。

主要终点是治疗12月内的躯体功能评分（health assessment questionnaire，HAQ）变化。结果显示，两组的分数都下降了，但联合用药组下降更多（-0.45 vs. -0.3），二组的分数差低于研究者预先设定的非劣效阈值（0.22）。两组的生活质量变化、磨损进展、诱导缓解比例（TNF抑制剂组44/101，联合用药组36/104）和严重不良事件(18/101 vs.10/104)均相当。总之，与一开始就用TNF抑制剂相比，联合治疗能达到非劣效结局。

这两种方法的疗效当然也存在差异。治疗6月时，与联合用药组比较，TNF抑制剂组的疾病活动度更低，治疗12月时组间差异才消失，提示TNF抑制剂起效更快。相反，联合用药组的医疗和社会保健费用更低，疗程前6个月和后6个月，每位患者分别能节省3615英镑和1930英镑。

好消息是，在既往的研究中，已发现传统药物联用不劣于生物制剂。然而，目前还不能说改善病情抗风湿药的哪种联用方式更好。这是未来研究要解决的重要问题，最好有更大的群体研究来增加论证力度。治疗对关节破坏和残疾的长期影响也值得深入探讨。将甲氨蝶呤与依那西普头对头比较，发现依那西普治疗者的关节变化在重复X线摄片时看起来更小。TACIT试验的12月随访期太短了，不足以评估长期安全性，或权衡收益与风险，需要长期的更大样本量的研究。

当RA的两种治疗方案在一个试验中看起来同样好时，患者面临的现实往往是两者都很差。无论是哪种新药，通常都有30%的患者对治疗没有反应。另一个局限是，RA是一种慢性疾病。有效治疗一停，疾病就差不多要复发了。所以，治疗有效的患者至少还有一招，就是减少剂量继续治疗。

RA的治疗时机也很重要，我们可能会把用药的顺序弄错。抗癌治疗早期即以高剂量静脉联合给药，随后简化治疗方案，这样才取得了癌症治疗进展。如果我们能借鉴过来，在RA治疗初期就联合用药，那就不必等传统单药治疗无效时再出手。经济学分析必须在额外的药物费用和减少残疾的社会负担方面进行比较。我们也应该鼓励药物治疗中有关疾病异质性的研究。

鉴于目前的RA治疗现状，改善总体预后最好的方法是尽早治疗。这是常识，我们已经知道了这么做的理由。患病几年后，病灶处的慢性炎症每天都在发展，诱导细胞内的分子发生变化，降低了对细胞死亡信号的反应。慢慢地，免疫细胞和自身可溶性产物之间发生经典的相互作用，免疫性疾病一出现，疾病的通路也随之改变。以后，疾病在保持免疫诱导的同时，受到的免疫驱动就很少了。

人们一直以为，RA治疗的未来在于研究新的生物指标和昂贵新药。TACIT试验挑战了这一观念，为全世界更多的患者带来了新的希望——联用已有的廉价药物同样能控制病情，效果可能更好，也容易找到替代方案。

（作者：王敏骏、邱梅)

参考文献：British Medical Journal 2015;350:h1192