整群随机试验(cluster randomized trial)适合评估在医疗实践、医院或整个医疗保健系统层面应用的治疗方法的有效性。它将受试者以群组为单位随机分配，一个群组内的所有受试者要么接受干预，要么成为对照。它和随机临床试验（randomized clinical trial，RCT）的区别是，RCT的每一个受试者本质上都是独立的，随机发生在个体水平，而整群随机试验的随机发生在群组水平。两者的共同点是，无论随机方式如何，每一个受试者的研究结果都会被记录下来。

尽管临床试验采用整群随机有理论和现实原因，但这对试验结果的分析和解释都是根本挑战：与不同群体的受试者相比，同一群体的受试者更为类似。这一普遍事实违背了绝大多数统计检验的共同假设，即个体观测值彼此独立。为了获得有效结果，整群随机试验用到的统计方法必须能说明同一群体内部的受试者之间相似性更大。

《美国医学会杂志》最近报道了Curley等人的RESTORE整群随机临床试验，研究重症监护室（intensive care unit，ICU）患儿因急性呼吸衰竭接受机械通气时，护士实施的目标导向型镇静方案与常规护理的差异，基本假设是干预组给予目标导向型镇静后机械通气时间更短，共有31家儿科ICU“群”随机实施目标导向型镇静或常规护理。

选择整群随机的理由

当单个受试者无法正确分配至实验组或对照组时应考虑整群随机。典型的情况是某干预性研究必须由多人协作完成，而他们会影响到方案流程。实际上，像RESTORE试验就很难在个体水平随机，因为实施干预需要培训多学科医疗团队，让医护人员在新学的内容之间转换可没那么容易。

整群随机常用于减少治疗中的混杂因素或避免污染，让对照组不必受医护人员主观因素干扰而误用实验组的治疗方法。污染属于治疗组之间的一种交叉，通常在意向治疗分析时会降低治疗效果。

整群随机也可减少潜在的选择偏倚。医生从诊疗中纳入的病人病情或轻或重，采用个体随机会降低试验的外部有效性。按处理方式分组，组内所有病人的治疗方案相同，就可解决这样的问题。

整群随机设计实施起来也有优势。如果标准治疗中包含两种以上的处理，每种处理又有风险，那么流线型的同意程序则能减少入组障碍，保证试验纳入的患者群体具有真实的代表性。

整群随机的局限

整群随机用到的统计分析必须能解释群组成员的相似性。适合分析集群数据的回归模型的扩展包括广义估计方程、线性混合模型和分层模型。这些方法用起来复杂，读者应留心解释群内数据相似性或相关性的分析方法。群内相关系数（intracluster correlation coefficient，ICC）在0～1范围内量化群内相似性，常用的范围是0.02～0.1。0表示群内成员毫不相似，1表示群内成员完全一样。ICC越大，群内的结果越相似，试验的有效样本量减少，评估治疗效果的精度下降，试验的论证力度减弱。当ICC高时，有效样本量差不多就是组数；当ICC低时，有效样本量则接近试验中受试个体的总数。

整群随机试验通常不可能实现盲法分组，但众所周知，临床试验采用非盲法的干预措施产生的偏倚风险更大。

RESTORE试验中的整群随机

RESTORE试验评估的目标导向型镇静方案要求ICU的多个医护人员参与，培训他们认识镇静剂的效益与风险，以及使用方式。要是分配患者采用个体水平的随机，那标准护理组接受的护理极有可能介于原先的标准护理与新方案之间，因为ICU人员已经知道了目标导向型镇静方案的理论依据。

RESTORE试验结果解释

在RESTORE试验中，干预组之间的差异可以部分解释主要结果阴性，特别是年幼儿童多了会增加镇静难度。研究者用区组随机平衡组间儿科ICU规模，同时让多种因素保持组间平衡。另外，因非盲法设计会产生偏倚，应谨慎对待部分阳性次要结果。

如何解读整群随机试验

在评估整群随机试验时，首先要考虑方法选择是否合理，用个体水平的随机是否也能真实反映治疗分配和管理。污染的可能性有多大？整群随机不如个体水平的随机能那么有效地减少两个治疗组的基线差异，必须这么做的时候一定要在科学上逻辑上合乎情理。

第二，应考虑常见偏倚，如患者知晓治疗分配和非盲法评估结果等。尽管这些偏倚并非整群随机所特有，但更容易在整群随机中出问题。

第三，考虑群组内的相互关系是否利于试验的设计、分析和结果解释。在设计阶段，应确定合适的ICC保证样本量足够。分析用的统计方法要妥当，像广义估计方程就不错。

最后，试验解释时需要考虑两个治疗组的样本量、规模以及群组间的相似性如何，是否存在群组失访。

（作者：马驰、邱梅)

参考文献：Journal of the American Medical Association 2015;313:2028