2011年正值居里夫人获得诺贝尔化学奖100周年，也恰逢国际纯粹与应用化学联合会的前身国际化学会联盟成立100周年。为纪念化学学科所取得的成就以及对人类文明的贡献，2008年12月31日，第63届联合国大会通过决议，将2011年定为“国际化学年”（International Year of Chemistry）。联合国教科文组织及国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC）负责主导这一年的纪念活动。
化学为社会进步做出了巨大贡献，极大地影响和改变了人类的生活。21世纪，化学将继续发挥强大的创造力，不断深化学科内涵并拓展与其他领域包括材料科学、生命科学等的交叉与融合。绿色过程将成为主题，未来化学不仅要为解决现有的和预期的全球性的资源、能源、环境、材料以及食物和健康等一系列问题做出新的贡献，而且有责任改变其在公众中的负面印象。
在2011年国际化学年到来之际，本文试图从几个不同的层面、有趣的案例，帮助我们理解化学在人类认识自然和改造自然、提高人类的生活质量和健康水平、推动社会进步等方面巨大的、不可替代的作用。
社会：负面印象之药物化学的黑暗面
普渡大学的药理学家尼科尔斯（David Nichols）最近感到了极大的不安。这位药理学系主任是世界公认的神经药物研究的专家，一头白发，精神矍铄。就在几周之前他收到了一封e-mail“劝”他终止目前的研究。
尼科尔斯的论文的受众不仅有本领域的药物专家、医生和患者，还有一批毒品商人和一大批瘾君子们。原因无他，尼科尔斯博士研究脑受体，由此发展出了一系列精神“药物”。他在论文中详细描述了自己使用的药物，包括它们的化学结构。这样一来，毒品商们的首席药剂师会通过浏览科学文献来寻找新的制毒创意，他们尤其重视那些以研究精神药物著名的学者所发表的新论文，这一点就好像制假商人关心最新的奢侈品产品名单一样。
2008年住宅市场崩溃的时候，地产商人勒维林（David Llewellyn）的建筑生意也受到了波及。为了另谋生计，他决定把一项多年以来的业余爱好变成生意：制造药品。
不过，这名49岁的苏格兰男子并没有涉足非法的毒品贸易。恰恰相反，他进入的是所谓的“合法毒品”行业，这个新生的行业制造新型的精神药物粉末和药丸，销售的时候则打着“人类禁用”的旗号。
勒维林从制造甲氧麻黄酮（mephedrone）起步，又名“喵喵”的甲氧麻黄酮是一种兴奋剂，此前已经在欧洲的夜总会圈子里广泛流行。今年早些时候，各国政府开始禁止这种东西，勒维林和他那个精通化学的合伙人便开始销售另一种兴奋剂。他们称这种兴奋剂为胭脂硷 （Nopaine），炮制方法是改变利他林（Ritalin）的分子结构，后者则是一种不太引人注目的毒品。
近年来，欧洲那些精于实验室操作的企业家们纷纷在合法毒品与非法毒品之间的灰色地带看到了发财的黄金机会，勒维林不过是其中之一而已。这些人给欧洲各国的执法部门出了一道难题，后者正在奋起直追，以便掌握所有这些新药品的内情。位于里斯本的欧洲毒品及毒瘾监测中心(EMCDDA)指出，仅仅是去年一年，欧洲就出现了24种新型的“精神药物”，这个数字几乎是2008年的两倍。
同样的问题也席卷了美国的东西海岸。举例来说，在美国，一种与大麻相似的新型合成毒品日益流行，一些州也已经开始禁止它的使用。不过，按照美国缉毒局(Drug Enforcement Administration)一名女发言人的说法，困扰欧洲的许多其他药物和兴奋剂并没有对美国造成多大影响。
EMCDDA的抑制供应及动向监测部门主管塞蒂佛夫（Roumen Sedefov）说，“从很大程度上说，合法毒品是一个欧洲问题。”他还说，新药物之所以总是先冲击欧洲，然后才触及美国，部分原因是欧洲消费者更习惯在网上买毒品。另一个原因则是欧洲和东南亚之间存在紧密的贸易联系，而东南亚正是许多毒品的产地。此外，销售毒品的各个网站不管位于何处，通常都会向欧洲人销售新型毒品，以欧元或是英镑标价。
欧洲官方称，近年来，甲氧麻黄酮已经在英国和瑞典导致了三名青年的死亡。他们还说，英国的另外30宗死亡案例也可能是甲氧麻黄酮导致的恶果。
不过勒维林的生意依然顺风顺水，几乎没遇到什么障碍。他和8名雇员在两个“地下”实验室里制造毒品，一个在荷兰，新建的一个则在苏格兰，价值190,000美元。他在一家网站上兜售自己的产品，通过银行转账收取货款。
勒维林说，按他的估计，各国政府很快就会掌握胭脂硷的情况，继而采取禁止措施。他说，针对这种动向，他已经准备好了几十种其他产品，其中包括一种与马用麻醉剂克他命（Ketamine）相似的药物，还有一种按他说“与‘迷乱’（Ecstasy）空前接近”的东西。他还说，等到官方把这些东西也扑灭的时候，“我们又会搞出其他的产品来。”
他的产品售价大约是20欧元（28美元）1克，或者是4,000至5,800欧元（5,500至8,000美元）一公斤。按照EMCDDA的说法，在欧洲，一克可卡因的价格大约是50至70欧元（69至97美元），比他的产品贵很多。
尼科尔斯博士说，他已经注意到了这帮拥趸的存在。他说，“我们制造的药物经常都会进入黑市，这一点让我很是心烦。”尤其让人担心的是，在流入市场之前，那些药物很少经受过人体试验的阶段。他说，有时会有来历不明的人写信给他，要求他协助制造某些化学品。出于谨慎的考虑，他没有回复那些信件。更重要的是，他认为他的发现和发明是为了帮助患者而非害人。
他问道，“如果人们长期使用这种东西，比如说每周一次──要是它会导致肝癌呢？”此外，这些东西对肾脏和骨髓的影响也让人担心。这些自家炮制的药物大多数都没经历过任何人体试验，更不用说大规模的临床测试了。尼科尔斯博士说，其他人纷纷仿制并销售他开发的那些化学药物，可是，就连他自己也只在动物身上试验过那些药物。
致幻药物专家们指责中国，声称许多新型毒品都是在中国制造的，因为那里管理不严，各家公司很容易就可以获得制造并出口各种化学品的权利。中国官员则宣称，中国正在采取措施控制新型毒品的流动。中国的国家食品和药品管理局发表了一份书面声明，宣称已经“加强了对国内形势的监测”，并且乐于与其他国家开展合作，以便“交换信息、共享资源、携手应对毒品滥用的各种新生问题”。
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健康：TCAMS——抗疟物质研究的新希望
疟疾在全世界范围内仍是一个大威胁，2009年有2亿430万人感染并造成86万人死亡。疟疾是凶险的疾病之一，目前在已知的疟原虫当中恶性疟原虫最为凶险，绝大多数死亡皆由恶性疟原虫造成，受害者大多数为5岁及以下儿童。自从1996年以后国际上未出现治疗效果确切、化学结构新颖的抗疟药物。造成这种现象的原因是一方面缺乏抗生素研究与开发的思路，另一方面是由于疟疾的危害性还未能得到公众的认识。目前最新结构的抗疟药物要数青蒿素类药物，但由于疟原虫产生抗药种群导致疟疾的防治形势严峻。
基因组革命未能给疟疾的防治带来启发，同时新化学实体抗生素也缺乏全细胞层面的活性导致以靶点为基础的先导化合物发现效果不佳。为了获得新的化学实体以获得新的治疗思路，葛兰素史克制药的工作人员测定了一系列大约200万种化合物。这些化合物中的13533种有较好的抗寄生虫活性，其中80%有效剂量在 2uM以下。仅有15%的化合物具有细胞毒性。所有的化合物都具有疟原虫活性，82%的化合物是第一次报道。
这项研究始于2009年年初，所有的化合物均为特异性的抗疟原虫化合物。除了活性物质的筛选之外，研究者们还测定了它们之中的139种化合物盐。这 13533种化合物以母核为标准可分为68类。研究者以GSK位于马德里的Tres Cantos学院命名整个数据库Tres Cantos antimalarial compound set（TCAMS）。化合物的筛选采用实验室疟原虫种系3D7及抗药性种群Dd2。与预料的相同，氯喹类及叶酸拮抗剂对3D7效果较好，而Dd2效果不理想。这种外排的主因是细胞表面过表达了外排蛋白Pfmdr1。
对化合物进行416因素的聚类分析，所有的TCAMS化合物可被分为857类和孤类（少于3个化合物）。指纹聚类的好处是详细分析化合物—活性相关性，并可推广以获得更大的化学多样性。研究者的理论是具有相似化学结构的化合物具有类似的活性，尽管理论并不完全正确，但却是项目开始降低工作量的基本选择。
从物理化学角度看，获得的化合物中效果较好的化合物都有较大的分子量，水溶性也较好。现象的原因不易判断，但可以肯定的是这些优势是细胞间靶点所必需的。同样的道理，做成注射剂剂型的化合物要比普通来源的化合物更好，有效率分别为82%及50%。
根据GSK之前的数据，工作人员建立了一种可验证的假设。研究者发现这些化合物中有4205种具有明确的人类（3545种）及微生物（770）活性。这些化合物多为非特异性的酶或受体的拮抗剂。虽然化合物具有这种特性，研究人员仍然保留这些化合物。取而代之的是采用一种评分方法，即研究者所称的“富集法”。 例如某种靶点存在于两种以上化合物的评价之中而又高于其他频率的两倍以上，研究人员就认为这个靶点与抗疟活性相关。如果将两类不同的靶点所形成的化合物进行聚类分析，那么研究者又可以对化合物进行基于配体的先导化合物优化，由此形成新化合物。
为验证富集法的准确性，研究人员测定了每种靶点基因的表达活性，每种筛选出来的化合物在疟原虫生命各个不同时期均有不同程度的表达。除此以外研究者还重构了人与疟原虫系统发育的基因树。虽然在之前的研究中某些化合物具有抗疟活性但并不明显影响疟原虫同源基因如GPCR。最简单的解释就是这些化合物通过其他靶点杀灭疟原虫而与GPCR无关。有趣的是，某些疟原虫维持结构和功能必需的蛋白与人类相关蛋白结构极为相似，但基因序列完全不同。这与以前研究中至少两种候选跨膜蛋白与孤儿GPCR结构相似但测序并不吻合。这说明某些药物进攻特定的红细胞靶点也是活性机理之一。
为公众开放这些类药的、具抗疟活性的化合物有助于解决更多研究机构未来的抗疟物质研究。这项研究也为其他类型的药物研究提供了范式。
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科技：Sugammadex——环糊精改性的范例
目前，大多已知的、成功的分子干预疗法依赖于以生物大分子(例如：某种受体、酶、离子通道等)为靶向的小分子配体(即药物)。从超分子化学角度来讲，现有的大多数治疗药物是含有发散性相互作用基团的“客体”分子，它们的治疗目标即为含有汇聚性相互作用基团的“主体”分子。对于干预治疗或新药发现，很少采用主体分子(或合成受体、螯合剂)靶向客体分子。 主体分子(或合成受体)作为治疗方法难以开发的原因有多个。首先，这些主体分子的化学与合成通常要比客体小分子的更为复杂。其次，设计出对客体小分子有足够亲和力、能与生物受体相竞争的主体分子是具有高度挑战性的。第三，主体分子中有许多官能团且分子尺寸大，通常其物理化学性质不利于口服吸收。用于分子设计的、所谓的“五规则”在新药发现中的广泛应用意味着分子量大于 500Da 的这些分子是不受重视的。
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6〜12个D-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α、β、γ-环糊精。
由于环糊精的外缘(Rim)亲水而内腔(Cavity)疏水，因而它能够像酶一样提供一个疏水的结合部位，作为主体(Host)包络各种适当的客体(Guest)，如有机分子、无机离子以及气体分子等。这种选择性的包络作用即通常所说的分子识别，其结果是形成主客体包络物(Host-Guest Complex)。
由于α-CD分子空洞孔隙较小，通常只能包接较小分子的客体物质，应用范围较小；β-CD的分子洞适中，应用范围广，生产成本低，是目前工业上使用最多的环糊精产品；γ-CD的分子洞大，但其生产成本高，工业上不能大量生产，其应用受到限制。为了克服环糊精本身存在的缺点，研究人员尝试对环糊精母体用不同方法进行改性，以改变环糊精性质并扩大其应用范围。
Sugammadex正是一种经过改造的γ-CD，是一种肌松拮抗剂。目前认为， Sugammadex肌松拮抗的机理在于：Sugammadex在血浆中螯合游离型罗库溴铵分子，使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降，在效应室(神经肌肉接头处)和中央室(血浆)之间形成一个浓度梯度，从而使处于效应室的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央室，这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降，与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵迅速游离出来，因而逆转了罗库溴铵的肌松作用。
值得注意的是，Sugammadex对肌松药的拮抗是具有高度选择性的。由于其内腔同罗库溴铵分子具有互补性，因此选择性的拮抗甾体类肌松药罗库溴铵对同类药物维库溴铵也有良好的拮抗作用，而对苄异喹啉类非去极化肌松药（如阿曲库铵等）及去极化肌松药（琥珀胆碱）无拮抗作用。
2007年发表于《Anesthesiology》杂志上的一项多中心、随机、平行组、安全性评估、盲法的研究表明，Sugammadex能快速有效地拮抗罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞，而且人体对它有较大的耐受性。
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发展：绿色化学——未来的方向
绿色化学又称“环境无害化学”、“环境友好化学”、“清洁化学”，绿色化学是近十年才产生和发展起来的一个 “新化学婴儿”。它涉及有机合成、催化、生物化学、分析化学等学科,内容广泛。绿色化学的最大特点是在始端就采用预防污染的科学手段,因而过程和终端均为零排放或零污染。世界上很多国家已把“化学的绿色化”作为新世纪化学进展的主要方向之一。
迄今为止化学工业的绝大多数工艺都是20多年前开发的，当时的加工费用主要包括原材料、能耗和劳动力的费用。近年来，由于化学工业向大气、水和土壤等排放了大量有毒、有害的物质。以1993年为例，美国仅按365种有毒物质排放估算，化学工业的排放量为30亿磅。因此，加工费用又增加了废物控制、处理和埋放、环保监测、达标、事故责任赔偿等费用。1992年，美国化学工业用于环保的费用为1150亿美元，清理已污染地区花去7000亿美元。1996年美 国Dupont公司的化学品销售总额为180亿美元，环保费用为10亿美元。所以，从环保、经济和社会的要求看，化学工业不能再承担使用和产生有毒、有害物质的费用，需要大力研究与开发从源头上减少和消除污染的绿色化学。
但是如果“绿色化学”的内涵就只有减排，完成它也就不是什么难事了。现在的化学生产者唯恐自己的途径不够“绿色”。但现在的改良还仅仅是寻找替代的生产过程，例如应用更安全无毒的试剂，近年来兴起的超临界萃取和离子液体就是其中的例子。真正对环境友好的化学或许还要人们再期盼许久，但人们的热情已经被点燃了。
绿色化学运动的最热情的支持者竟然是制药界，众所周之，由于药物分子结构的复杂性，制药行业的收率往往最低，产品废料比往往高达1：30。事实上没有那个公司能够忽视这为企业带来的巨大节约。辉瑞、巴斯夫化学这样的化学巨人们正在艰难地转身，以辉瑞为例，20世纪90年代新药药物生产的环境因子曾经高达100，现在它已经逐渐降到20以下。
回顾与展望：2011国际化学年
联合国教科文组织指出，化学对于人类认识世界和宇宙来说必不可少。2011年“国际化学年”纪念活动将彰显化学对于知识进步、环境保护和经济发展的重要贡献。教科文组织总干事松浦晃一郎表示，化学是一门基础学科，在人类面临可持续发展的挑战之际，提高公众对于化学的认识尤其具有重要意义。化学在开发可替代能源、养活全世界日益增多的人口方面将起到主要作用，这一点是毫无疑问的。
国际纯粹与应用化学联合会表示，“国际化学年”将在全球范围内对化学科学起到促进作用。国际化联希望活动能够增加公众对于化学的欣赏和了解，提高年轻人对于科学的兴趣，培养对于化学未来发展的热情。
2007年，国际纯粹与应用化学联合会决定支持将2011年定为“国际化学年”的计划。此后，联合国教科文组织建议为此通过一项决议。
我们有理由相信化学作为中心科学在未来的日子里可以解决环境恶化的问题、带来疗法的创新、为人类理解自身提供帮助。（作者：李秋实）