肿瘤形成是一系列癌基因和抑癌基因突变的累加结果。基于肿瘤患者基因突变的不同可形成个体化的肿瘤治疗手段。p53基因是一种抑癌基因，其表达产物为基因调节蛋白，p53蛋白主要分布于细胞核，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常p53在细胞周期G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡；如果p53基因的两个拷贝都发生了突变，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。抑癌基因p53突变在人类肿瘤当中非常常见，约有一半p53基因发生突变失活。目前正在进行很多针对使突变的p53重新恢复活性来治疗肿瘤的研究。

    最近研究发现突变的p53重新恢复活性可使小鼠肺部恶性腺癌细胞显著减少，但对肺部良性腺瘤无显著影响。小鼠4周龄时接种细胞株KrasLA2/1、Trp53LSL/LSL和Rosa26CreERT2后形成良性腺瘤，荷瘤小鼠注射他莫昔芬后可使突变的p53重新恢复功能。实验发现他莫昔芬注射前后良性腺瘤的体积、数量均无显著变化。上述小鼠接种肿瘤后生长至10周龄时，此时腺瘤开始出现恶性肿瘤的特征，如核多形性和组织学上的分型恶化，此时再接受他莫昔芬注射可对肿瘤产生显著影响，肿瘤体积和数量注射后均显著减少。

    免疫组化检测发现腺癌组织中存在MAPK信号通路的过度活化。腺癌组织中磷酸化的Mek1/2和p42/p44 MAPK显著升高，MAPK下游的Kras水平的增加可刺激肿瘤抑制因子Arf的表达。Arf为p53上游活化因子，p53功能的恢复依赖于Arf的表达。研究人员推测p53不仅仅可促进突变细胞的凋亡、预防基因突变效应的累加，还对与肿瘤细胞增殖有关的信号通路有抑制作用，导致肿瘤萎缩。他莫昔芬注射后p53功能恢复并未导致肿瘤细胞发生凋亡，研究人员推测复活的p53同野生型的p53功能上可能存在某些差异。

    突变的p53功能恢复在肿瘤治疗领域存在巨大的应用价值。本研究提示，肿瘤进展而非肿瘤发生可导致p53激活，肿瘤形成早期，癌基因活化水平较低，此时对p53激活作用不明显，而在肿瘤进展期，随着肿瘤恶性程度不断增加，此时可对p53产生明显的激活作用。（编译：吴娟娟）

参考文献：《Nature》2010;468:572-575